活动性肺癌脑转移使用免疫治疗疗效不佳！

　　近几年，免疫治疗在肺癌领域纵横驰骋，地位确立。临床也越来越正视那些在临床研究中不被纳入的患者群体，比如乙肝感染、自免疾病或活动性脑转移的患者等。比如近期在AACR上陆舜教授探究乙肝患者和EGFR/ALK患者能否使用免疫治疗的checkmate870研究，为临床提供了宝贵的临床结论（870研究）。同步，近日，ThoracicCancer杂志上，发表了一篇关于免疫治疗用于活动性脑转移患者的临床疗效探究，活动性脑转相比稳定性脑转，患者的临床治疗更加亟需，碰触了既往临床研究中不被纳入的患者类型。结果如何，细读一下！

　　研究设计

　　这项回顾性研究纳入了242例组织学确诊的晚期NSCLC患者，接受了二线或更后线的抗PD-1/PD-L1抗体O药，K药，T药单药治疗.研究的主要终点为PFS和OS。图1显示了病人选择过程的流程图，调查了242例接受了抗PD-1/PD-L1抗体治疗的NSCLC患者，并对符合纳入标准的197例患者进行了分析。共有24例患者组成了活动性脑转移组：其中21例患者未接受治疗，其余3人接受了全身类固醇治疗相当于泼尼松龙10mg治疗。剩余的173名患者，其中28例患者为经治的脑转移患者，145名为非脑转移，包括在非活动性脑转移组。对于活动性脑转移组，分析了24例患者的PFS和OS;15例患者有可测的颅内外病灶。

　　患者特征见表1，活动性脑转移患者表现状态评分为2-4的比例高于非活动性脑转移患者。(38%vs.17%,P=0.029).相比非活动性脑转移患者组,活动性脑转移组有更多患者接受了抗PD-1/PD-L1抗体作为四线或者更后线治疗。(42%vs.20%,P=0.034).活动性脑转移组相比非活动性脑转移组有更多患者有非鳞状细胞癌。(92%vs.73%,P=0.073).两组间EGFR/ALK状态和PD-L1表达状态没有明显不同。所有患者之前都未接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗。

　　脑转移患者的细节见于表2.活动性脑转移和非活动性脑转移组脑转移的数量和大小没有区别。在活动性脑转移组，3例患者因为脑转移接受了局部治疗，但他们在抗PD-1/PD-L1治疗开始还接受了类固醇治疗.在非活动性脑转移组，所有脑转移患者都接受了局部治疗。

　　研究结果

　　1.PFS

　　每组的PFS曲线如图a所示。活性脑转移组的中位PFS为1.3个月(95%CI,0.9to2.1)，非活性脑转移组的中位PFS为2.7个月(95%CI:2.0–3.8)。活性脑转移组的PFS明显比非活性脑转移组明显缩短，有统计学差异。([HR],2.51;95%CI:1.61–3.91;P<0.001).

　　2.OS

　　每组的OS曲线如图b所示。活性脑转移组的中位OS为4.5个月(95%CI:3.1–9.3)，非活性脑转移组的中位OS为16.3个月(95%CI:13.9–19.3)。活性脑转移组的OS明显比非活性脑转移组明显减少。(HR,2.25;95%CI:1.3–3.68;P=0.001).

　　3.颅内疗效

　　颅内和颅外反应率分别为13.3%和26.7%。尽管颅外病灶得到控制，3例患者观察到颅内病灶的进展。对于有活跃脑转移组中的15例颅内外都有可测病灶的患者，颅内外PFS显示在图3.中位的颅内外PFS分别为1.4个月(95%CI:0.8–2.2)，2.2个月(95%CI:0.9–6.3)

　　4.PFS分析

　　在单因素分析中，男性性别，PS0-1，当前或之前为吸烟状态，EGFR/ALK阴性，接受二线或三线治疗，没有活动性脑转，也没有类固醇治疗是与更长PFS相关的重要因素.在多因素Cox回归分析中，性别，表现状态，吸烟状态，EGFR/ALK状态，治疗线数，活动性脑转移的出现和类固醇治疗都为重要因素。活动性脑转移(HR,1.77;95%CI:1.09–2.86;P=0.022),PS0–1(HR,0.45;95%CI:0.30–0.67;P<0.001),和类固醇治疗(HR,4.06;95%CI:1.61–10.23;P=0.003)都是与PFS相关的重要因素。(Table3).

　　5.OS分析

　　在单因素分析中,PS2–4,活动性脑转移,和类固醇治疗都是与更短OS相关的重要因素。在多因素Cox回归分析中，表现状态,活动性脑转移的出现,和类固醇治疗都是重要因素。活动性脑转移(HR,1.87;95%CI:1.13–3.11;P<0.001),表现状态0–1(HR,0.26;95%CI:0.18–0.40;P<0.001),和类固醇治疗(HR,2.96;95%CI:1.06–8.25;P<0.001)都是与OS相关的重要因素(Table3).

　　总结

　　本研究表明，抗PD-1/PDL1抗体单药治疗对活动性脑转的NSCLC患者无效。对于活动性脑转移的NSCLC患者还需要进一步的免疫治疗研究。

　　讨论

　　1.这项回顾性研究有几个局限性，最重要的是样本量过小；仅对15例患者进行了颅内反应评估。其次，患者特征分类和选择偏差的影响也不容忽视。PD-L1的TPS也可能代表一个重要因素，可能会影响结果。然而，仅对48例患者进行了PD-L1TPS的评估，PD-L1表达通过在103例患者中28-8抗体的使用进行评估，PD-L1并没有在77例患者中进行评估。

　　2.PD-1/PD-L1抗体单药治疗颅内病灶相比颅外病灶疗效降低的一个可能原因是脑部微环境的性质;血脑屏障一般会减少药物渗透，也会限制免疫细胞进入大脑。脑转移可能比原发肺癌包含更少的肿瘤浸润淋巴细胞。此外，据介绍脑部微环境相比脑外微环境更有免疫抑制性。因此脑转移患者的PD-L1表达据报道比匹配的肺癌患者的原发肿瘤更低。另一项研究表明，脑部的MHCI和II分子表达水平更低，抗原呈递细胞更少。因此，上述研究强调的原因指示了PD-1/PD-L1抗体对于颅内肿瘤的疗效相比颅外肿瘤降低。然而，我们的研究显示也有一些颅内肿瘤病灶对抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗有反应，对此还需要进一步研究。

　　3.最近的几个临床试验评估了抗PD-1/PD-L1抗体对于之前治疗过的脑转的疗效，但结果颇具争议。在Checkmate057试验的亚组分析中,在具有治疗稳定的非小细胞肺癌患者中，O药治疗相比多西他赛有更长的OS(HR,1.06;95%CI:0.62–1.76).在OAK试验的亚组分析中，治疗无症状脑转患者,T药相比多西他赛有更长的OS(中位OS,16.0vs.11.9months;HRfor,0.74;95%CI:0.49–1.13).KEYNOTE-001，010,024,and042的累计分析中，特别对于治疗稳定的脑转移患者，K药治疗相比DTX治疗显示了更长的PFS和OS.(HR,0.96;95%CI:0.73–1.2vs.HR0.83;95%CI:0.62–1.10).此外,这些临床试验排除了活动性脑转移患者；因此抗PD-1/PD-L1抗体的疗效没有被评估。

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