五大癌种全囊括，更有多项新药临床正在招募，机不可失！

　　今天小编为大家介绍一类新的靶点——FGFR，中文名成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4），其属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纤维细胞生长因子（FGF）的高亲和力受体。一项对4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。近年来关于此靶点的数据报道都非常的出彩，各类新药研发也异常激烈。下面我们就为大家汇总一下在各癌种中，针对该靶点的靶向新药的研发进度！

　　肺癌篇

　　1、Infigratinib（BGJ398）治疗肺鳞癌，疾病控制率为47.6%！

　　Infigratinib是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高，21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；疾病控制率为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。

　　2.AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%

　　AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。

　　试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR，8%），4例患者病情稳定（SD，31%），疾病控制率为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。

　　3.JNJ-42756493治疗实体瘤（含肺癌）取得初步疗效

　　JNJ-4275649为泛FGFR靶向药。在Ⅰ期试验中，共纳入37例患者，在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2例肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。

　　4.LY2874455在肺癌及胃癌中取得初步疗效

　　该药也是泛FGFR抑制剂。在1b期试验中共纳入31例胃癌及27例NSCLC患者。胃癌患者中，出现1例PR及6例SD，NSCLC中出现4例SD。11例患者因不良反应而停药。

　　肝胆篇

　　1、BLU-554新药治疗肝癌，后线控制率达68%

　　BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

　　2、Pemigatinib：FGFR2融合明星药物，二线治疗DCR为82%

　　Pemigatinib为口服的针对FGFR2融合的靶向药物，已获FDA批准，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性CCA患者。二线治疗晚期FGFR2融合胆管癌患者的FIGHT202研究已经被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancetOncology）正式发表！结果显示，ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。

　　3、Infigratinib：二线治疗FGFR2融合/易位，ORR为26.9%，DCR为83.6%

　　一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

　　4.Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合/突变/扩增均有效，DCR高达83%！

　　Derazantinib（BAL087，前称ARQ087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂Ⅱ期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。研究结果显示，FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%；FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%；FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组mPFS分别为5.7和6.7个月。

　　5.TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5~17个月。

　　6.BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%

　　在II期临床试验中，纳入61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。如果单独计算FGFR2融合突变的患者，有效率为18.8%；控制率为83.3%。

　　尿路上皮癌篇

　　1.厄达替尼治疗晚期FGFR2/3突变UC患者，ORR为40%

　　2019年4月，FDA批准了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物—Balversa(Erdafitinib，厄达替尼)，用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。该项批准基于一项多中心、开放标签、单臂研究BLC2001(NCT02365597)。研究结果表明，接受厄达替尼靶向治疗后ORR为40%，FGFR基因突变的患者对免疫治疗反应率比无突变者要低（22例仅1例对免疫治疗有反应），但其中有59%（13例）的患者在免疫治疗失败后对Erdafitinib（厄达替尼）有响应，客观有效率为59%。中值无进展生存期的为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。13%的患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关的死亡。

　　2.Vofatamab治疗尿路上皮癌，疾病控制率80%，无进展生存期翻倍

　　Vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体。一项Ib/2期随机、双盲、多中心研究，主要对比vofatamab+多西紫杉醇与安慰剂+多西紫杉醇对晚期尿路上皮癌患者的治疗效果。在可进行初次评估的17名患者中有5名携带FGFR3突变或FGFR3-TACC3融合基因。初步结果表明，在17名患者中，有1名患者达到完全缓解，2名患者达到部分缓解，疾病控制率为58%，无进展生存期为3.25个月；在携带FGFR3突变的5名患者中，有1名患者达到完全缓解，1名患者达到部分缓解，疾病控制率为80%，无进展生存期翻了一倍，为7.9个月。鉴于Vofatamab的优秀治疗效果，FDA已授予Vofatamab快速通道资格，用于治疗携带FGFR3突变的晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　3.Infigratinib（BGJ398）治疗尿路上皮癌，DCR达64%

　　Infigratinib是一种有效的、选择性的泛FGFR拮抗剂，对具有多种FGFR3改变的转移性尿路上皮癌患者进行了前瞻性评估。纳入了不能接受铂化疗的患者(N=67)。大多数患者(70.1%)之前接受过两次或两次以上的抗肿瘤治疗。BGJ398口服125mg/天，用3周停1周。主要终点是反应率。在接受治疗的67名患者中，ORR为25%，DCR为64%，PFS为3.8个月(95%CI:3.1~5.4个月)，中位OS为7.8个月(95%CI:5.7~11.6个月)。最常见的由治疗引起的毒性反应是高磷血症、肌酐升高、疲劳、便秘和食欲下降。

　　4.Pemigatinib治疗FGFR3突变/融合UC患者ORR达25%！

　　II期研究(FIGHT-201,NCT02872714)的中期分析显示Pemigatinib(INCB054828)对FGFR3突变/融合亚组(队列A)有初步疗效。对铂类药物不耐受或耐药的FGFR3突变/融合的UC患者为A队列，其他FGF/FGFR改变的患者为B队列。所有患者接受Pemigatinib治疗。研究结果显示，A组的ORR为25%，而B组只有1例患者出现未证实的部分反应。

　　5.Rogaratinib治疗晚期尿路上皮癌，DCR为73%，ICI预处理患者获益更多！

　　Rogaratinib是一种口服泛FGFR激酶抑制剂，一项I期研究评估了其在UC患者中的疗效与安全性。在51例可评估的患者中，总客观有效率(ORR)24%，所有患者均为PR；疾病控制率(DCR)为73%。但值得注意的是，ICI预处理患者对Rogaratinib表现出更高的反应(ORR31%，DCR80%)。正在进行的II/III期研究(FORT-1,NCT03410693)将进一步评估Rogaratinib对比化疗对A/M、高FGFR1/3表达铂耐药UC患者的影响。

　　其他FGFR抑制剂，如Debio1347(FGFR1-3抑制剂，NCT01948297和NCT03834220)，derazantinib(ARQ087,FGFR2抑制剂，NCT01752920)，futibatinib(TAS-120,FGFR1-4抑制剂，NCT02052778)，也正在A/MUC患者中进行研究，但尚未得到结果。

　　胃癌篇

　　1.FPA144针对FGFR2b过表达胃癌患者，DCR达64.3%

　　FPA144抗肿瘤有两个机制，一是阻断FGF7/10/22结合FGFR2b（由FGFR2基因编码产生，属于一种亚型的蛋白，它们都属于FGFRs家族中的成员），抑制下游信号通路；二是通过去除抗体Fc糖基化上的岩藻糖，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。

　　该研究是一项Ⅰ期临床试验，分为剂量爬坡组和队列扩展组，旨在评估FPA144治疗在胃和胃食管结合部腺癌(GEA)中FGFR2b过表达患者中FPA144的安全性、药代动力学和初步活性剂量。研究结果显示，FGFR2b高表达的GEA患者客观反应率（ORR）达到17.9%(95%CI,6.1%to36.9%)，而相较于FGFR2b高表达的患者，在低表达组中有1例患者达到PR，在中等表达和FGFR2b不表达的GEA患者中没有患者响应。不难看出肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好。

　　2.AZD4547治疗胃癌，有效率33%，且FGFR扩增程度越高，反应越好

　　在一项试验中，招募了9例FGFR2扩增胃癌患者使用AZD4547治疗，3例患者表现出很好的应答，有效率为33%，中位PFS为6.6个月。将这些患者的FGFR扩增数进行细分，发现肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好，并且在本实验中，也只有高程度扩增的胃癌患者才观察到应答。这项结果可能预示着FGFR不仅可以作为胃癌的靶点，还可以作为疗效预测指标。

　　3.Pemigatinib在曲妥珠单抗耐药的胃癌/EGJ患者中的II期临床正在开展

　　FiGhTeR试验是一项II期、单臂、开放标签研究，旨在评估FGFR抑制剂pemigatinib作为二线治疗在含曲妥珠单抗治疗后进展的转移性EGJ/GC患者中的安全性和活性。研究的主要终点是12周无进展生存率。主要的入选标准包括在最后一剂含有曲妥珠单抗治疗后3个月内的疾病进展，可用的新鲜活检，以及足够的骨髓、肝脏和肾功能；主要排除标准包括角膜疾病，严重心血管疾病，血清磷酸盐和钙水平升高。

　　乳腺癌

　　1.Lucitanib治疗HR阳性乳腺癌ORR达25%

　　Lucitanib为非选择性FGFR抑制剂，在前期试验中显示对FGFR1扩增有较强的抗癌活性。在2期的FINESSE临床试验中，显示该药对HR（激素受体）阳性HER2阴性FGFR1高表达的乳腺癌患者ORR可以达到25%，FGFR1低表达患者ORR为8%。此外，患者的血清FGF23水平在治疗开始14天后也显著升高，提示药物对FGFR1靶点起效。不过，该试验因不良反应严重而终止。

　　2.个案：Pazopanib治疗FGFR1扩增乳腺癌患者

　　一晚期乳腺癌患者，HR阳性HER2阴性，伴有FGFR1扩增。经内分泌治疗耐药，用pazopanib（泛FGFR抑制剂）治疗后，患者脑转移病灶几乎消失，并且肺部病灶减小，肝功能改善。

　　目前，我司也有幸接到了FGFR相关靶向药的临床试验，具体如下，欢迎大家点击文末“阅读原文”积极报名。

　　1、Pemigatinib在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合/重排的胆管癌试验；

　　2、BLU-554联合CS1001治疗肝细胞癌患者的Ib/II期临床研究；

　　3、ICP-192治疗特定FGFR基因异常的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的多中心、单臂、开放性II期临床试验。

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