2次放疗+2次手术，反复复发的脑转移怎么治？

　　EGFR基因突变是非小细胞肺癌重要的治疗靶点，但是既往研究显示，EGFR突变的患者相比无基因突变的患者，脑部转移的发生概率更大。因此临床应重视此类患者脑转移的治疗与预防。本案例为大家展示了一例反复放疗和手术仍难以遏制但通过奥希替尼用药成功控制脑转移的EGFR肺癌患者临床诊疗案例。以此案例探讨目前EGFR靶向用药的优化使用和肺癌脑转移的治疗发展。

　　案例介绍

　　患者基本情况

　　患者39岁女性，既往20年吸烟史。ECOG评分0分，因发现多发性的无症状脑转移入院。经一系列检查确诊该患者为EGFR19外显子缺失的肺腺癌患者。自2012年7月使用吉非替尼治疗，病情控制佳，达到部分缓解。

　　用药6个月后，因右顶叶转移灶逐渐增大，进行了咖玛刀治疗，剂量是18Gy。放疗后病灶出现了一个快速的复发，遂进行了手术切除，及全脑26Gy的放射治疗。随机进行了培美曲塞+贝伐单抗的全身用药治疗，直至2015年5月。患者因脑转移发生瘤周的水肿，长期以来一直采用类固醇进行消水肿治疗。贝伐单抗的使用成功地减轻了脑水肿，而减少了类固醇的使用。

　　患者后续因为出现持续加重的神经症状又进行了二次切除转移灶手术。医生同步为患者再次进行了基因检测，发现除了EGFR19DEL外，还出现了EGFRT790M突变。患者颅内肿瘤在手术切除后21.（图一）。患者随后开始使用奥希替尼80mg口服治疗，在治疗后4周复查影像，提示脑转移病灶出现明确的部分缓解（图二），肺部病灶也达到了部分缓解。患者后续持续用药无不良反应，病灶持续缩小（图三）。

　　1.EGFR突变患者相比未突变患者更容易发生脑转移，应注重预防和治疗

　　EGFR基因靶点是肺腺癌患者非常重要的治疗靶点，约40%-60%的肺腺癌患者可检测出EGFR突变，采用相应的靶向药物治疗后预后较佳。但是国内外多项临床研究发现，相比EGFR野生型患者，EGFR突变的肺癌患者更容易发生脑转移。部分研究甚至显示二者发生风险相差1倍多。而脑转移会极大地影响患者预后，有症状患者生活质量较低。提示对于EGFR突变的肺癌患者临床医生应重视脑转移的定期排查和预防。

　　2.奥希替尼入脑效果最佳，优先用于脑转移的EGFR突变患者

　　在EGFR目前上市的众多靶向药物中，奥希替尼的入脑效果是最佳的。临床前研究显示，同样的给药时间下，奥希替尼的入脑能力要比一代TKI靶向药（吉非替尼等）要强。图二显示同步静脉给药后，图二（右）的吉非替尼组尚未有入脑剂量，图二（左）的奥希替尼组足已经达到了一定的入脑浓度。

　　与临床前研究相似，奥希替尼在EGFR突变患者人群的III期研究中，同样表现出强劲的治疗脑转移的能力。在经典的AURA3亚组分析中，144例T790M+脑转移患者在一线TKI治疗失败后使用奥希替尼，其中位PFS得到显著延长（8.5mvs化疗组4.2m）。奥希替尼也成为了T790M突变脑转移突变患者唯一标准治疗用药。而随后的III期FLAURA研究，纳入人群为EGFR敏感突变的肺癌患者，初治即采用奥希替尼治疗，对照组为一代TKI药物。结果显示，奥希替尼相较一代TKI，可明显提升PFS（18.9vs10.2个月），奠定了奥希替尼一线用药的地位。而其中556例患者中有21%出现脑转，奥希替尼一线治疗脑转患者中位PFS达到15.2m，完胜一代TKI（9.6m）。试验中脑转移患者的ORR为77%（1代TKI为63%）。从脑转的临床治疗效果看，奥希替尼是不可否认的首选药物。脑转患者应积极选用。本案例患者在多次手术和放疗无法控制的情况下，进行了奥希替尼的用药，为患者赢得了快速且持久的疗效缓解。

　　1.使用一代EGFR靶向治疗出现耐药症状后，应积极排查T790M继发突变的出现，及时更换三代靶向药物

　　肿瘤细胞在长期的靶向治疗干预下，也会优胜劣汰，形成继发突变的耐药优势细胞团。而目前对于一代EGFR靶向药耐药的原因研究明确，其中60%以上的患者是继发产生了T790M的突变，该突变会干扰一代靶向药物与EGFR激酶区蛋白的结合，而采用三代TKI药物奥希替尼可以很好的抑制该突变类型细胞。因此，对于初治仍然选用一代靶向药的患者，在出现耐药迹象后，应积极排查是否发生T790M继发突变，及时更换三代药物。当然，奥希替尼并不仅作为二线用药使用，基于FLUAR研究，奥希替尼直接用于初治的EGFR突变肺癌患者，其ORR、PFS和OS都更高。该适应症也在国内获批，EGFR突变患者初治时可积极选用有效药物治疗。本案例患者，二次基因检测时机还可更加提前，在患者使用易瑞沙6个月后出现颅内第一次进展的时候，应建议行基因检测，可以考虑先做血检，如果阴性再考虑进行肺肿瘤组织检测，如果在6个月的时候就检测到T790M，即使无症状脑转移，也可以通过口服三代TKI奥希替尼治疗，这样也许可以避免后续的两次手术、伽马刀以及放疗等，特别是手术的有创治疗，从而在延长患者生存的前提下，在最大程度上保证患者的生活质量。同时，因奥希替尼的脑脊液内浓度显著高于一代TKI，根据FLAURA研究中CNS亚组分析数据结果，奥希替尼较标准EGFR-TKI可有效降低53%颅内疾病进展风险，因此基于该患者出现脑转移进展的情况，即使不存在T790M突变，也应提前更换为奥希替尼治疗。

　　2.肺癌脑转移的治疗策略

　　脑转移是大部分肺癌患者晚期会发生的临床恶性事件，EGFR突变患者发生脑转移风险更高。目前治疗肺癌脑转移的方法很多，手术、放疗、靶向治疗和化疗是主要的治疗手段。如何最佳使用呢？根据目前的专家共识规定，非小细胞肺癌患者发生脑转移后，需要根据脑转移的数量、位置和患者的疾病情况进行综合制定。对于已出现临床症状的脑转移患者，如果脑转移数量＜3个，可以在使用靶向药物基础上积极采用手术和立体定向放疗来进行根治性快速缓解处理。如果有症状且脑转移数量较多的患者，手术切除不可行，可通过局部或全脑放疗的方式来缓解。而对于无症状的肺癌患者，如果有驱动基因突变（EGFR/ALK）的患者，则应积极选用脑脊液中浓度高且对颅内转移病灶效果好的TK靶向药物，目前EGFR突变首选奥希替尼、而ALK突变则首选阿来替尼。基于AURA3研究中关于脑转移部分数据，目前已证实第三代小分子靶向药物奥希替尼对针对存在EGFR突变的难治性脑转移的疗效明显，从而也确立了脑转移先靶向后放疗的治疗顺序。当然，对于无基因突变的患者，化疗是为主要治疗方式。同时脑转移病灶往往会发生瘤周水肿导致颅内压增高，患者会出现头疼、恶心、呕吐甚至癫痫等神经症状，因此，脑转移治疗时应注重颅内高压的对症处理，比如甘露醇、利尿药以及糖皮质激素的应用可缓解颅内高压的症状。同时像本案例中提及的贝伐珠单抗属于抗血管类药物，对缓解颅内水肿也有一定的作用，可在全身应用靶向药物或者化疗药物时选择联合抗血管类药物治疗。

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