免疫三大用法，转化治疗，术前新辅助，术后辅助，贯穿全程！

　　手术切除作为根治性的治疗手段，对于肝癌患者来说意义重大，患者的5年生存率高达64%以上，但是70%-80%的肝癌患者确诊时已失去手术切除的机会，如何将不可手术切除转化为可手术切除，成为临床一大热点。此外，肝癌术后复发率相对较高：一般术后术后五年的复发率高达60%-70%，如何减缓患者术后复发也是不容忽视的问题，除了术后的干预之外，术前的新辅助治疗能否降低术后复发也是临床医生讨论的热点。来自复旦大学附属中山医院的周俭教授针对免疫在肝癌的转化，术前新辅助及术后辅助治疗进行了全面解析，也希望越来越多的患者及临床医生推前使用免疫治疗。

　　一、肝癌的转化治疗，提高切除率

　　首先，周教授指出所谓转化治疗是指将初始无法手术切除的肝癌患者，经过药物联合治疗之后，转化为可切除的肝癌。许多肝癌病人因肿瘤巨大、肿瘤多发或肿瘤毗邻重要脉管结构须行大范围肝切除，但因术后剩余肝脏体积（FLR）不足而无法行一期根治切除。FLR储备功能的评估至关重要，一是对肝实质功能的评估，二是对余肝体积（FLR）的测定。对于余肝体积不足的患者，可通过缩小肿瘤体积或者增加余肝体积的方式。最后仅8%-18%的肝癌患者可获得降期切除的机会。

　　缩小肿瘤体积，可通过降期治疗，使肿瘤体积缩小至FLR达到切除要求。目前降期治疗的方式主要有肝动脉灌注化疗，免疫联合靶向等方式。

　　中山大学石明教授团队发现，通过肝动脉灌注化疗希望能达到降期的效果，使肿瘤缩小，晚期向中期甚至早期转化，实现手术切除，最终达到根治的目的。

　　复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队做了仑伐替尼联合PD-1治疗不可切除/晚期HCC的真实世界研究，纳入60例患者，经仑伐替尼联合PD-1单抗治疗后，11例患者转化为可切除，其中9例已完成手术，这些患者在治疗前或已出现门脉癌栓，或因原发灶较大、余肝不足而无法切除，目前7例维持无瘤状态。这一结果提示转化治疗模式确实可以使一些晚期肝癌患者获得根治的机会。

　　促使FLR增大的方法有：PVE和APPLS等方式。门静脉栓塞（portlveinthrombosis，PVE）是肝脏外科领域的一个重要突破。在相当长的一段时间内PVE一直是FLR不足肝癌患者实施手术切除的主要策略。但PVE实施中，等待肝脏增生的时间过长，通常要1～3个月，部分合并肝硬化的、肝脏增生能力较差的患者甚至在6个月以上。相当部分患者在等待过程中出现疾病进展，最终因肿瘤转移而丧失了手术切除的机会。

　　ALPPS是近年来肝脏外科最具创新性的进展之一。该手术能快速诱导显著的肝脏增生，大大提高手术切除率，迅速引起临床关注。ALPPS可在很短的时间内诱导显著的FLR增生，肿瘤切除率高。ALPPS通常可在1～2周左右诱导高达47%～192%的FLR增生率，远高于PVE，成为PVE治疗失败后的重要挽救性治疗选择。

　　二、肝癌新辅助治疗，降低复发率

　　对于可切除肝癌患者先不切而进行新辅助治疗，探讨降低术后复发的效果。

　　东方肝胆外科医院沈锋教授团队做的针对肿瘤≥10cm,术前TACE可能有助于改善预后。

　　另外门静脉癌栓PVTT也做了多模式的治疗，PVTTI/II型是手术适应症，但是III型不是手术切除的绝对适应症。而不是如国外的研究，不能做手术切除。

　　程树群教授团队2019年发表于JournalofClinicalOncology的研究，该研究证明，对于伴门脉癌栓（PVTT）的肝细胞癌，新辅助三维适形放疗可以降低部分患者的PVTT侵犯范围，提高手术切除率，改善术后生存，在早期肝癌领域，这一研究非常重要，因其提升了早期患者的手术切除率。

　　PD-1单抗nivolumab联合CTLA-4单抗ipilimumab或nivolumab单药治疗HCC的随机、开放、围手术期II期研究，纳入可手术切除的HCC患者，随机分为A组（nivolumab单药）或B组（nivolumab联合ipilimumab）治疗。随机的27例患者中21例接受了手术切除（6例未接受手术患者中3例因为疾病进展，2例肿瘤残留体积小，另1例非肝癌原因），pCR19%（5/27，单药2例，联合3例）；主要病理缓解11%（定义为肿瘤坏死50~99%，3/27例，单药1例，联合2例）。术前和术后阶段安全性相似，单药组2例、联合组4例发生≥3级AE，没有患者因为毒性而延迟或取消手术。

　　三、肝癌的术后干预，降低复发率

　　肝癌根治性切除术后的5年复发率高达70%～80%。为了解决肿瘤复发这一难题，目前正在积极开展众多的相关研究，2019版《规范》强调术后复发转移的防治，以改善肝癌患者的长期预后。

　　2018年，复旦大学附属中山医院证明手术后行介入治疗能够降低高危复发患者的复发率，延长生存期。所以术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果（证据等级2）。

　　周伟平教授指出，对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗可减少复发、延长生存时间（证据等级1）。东方肝胆外科医院也有两项研究令人瞩目，一项是周伟平教授团队2018年发表于JAMASurgery的研究，该研究发现，术前接受抗病毒治疗与未接受抗病毒治疗相比，对于HBVDNA水平≥2000IU/ml的患者，能减少复发，延长生存，5年OS可由41.5%提高至63.1%。

　　2020ASCO-GI报道了樊嘉院士团队的一项针对可切除的IIIa期的HCC患者手术后应用阿帕替尼的2期临床研究，发现有PVTT的患者术后阿帕替尼也可延缓患者复发，提高生存。

　　最后周教授分享了目前肝癌术后辅助治疗领域开展的临床试验。

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