惊！赫赛汀惹的祸………

　　有些疾病是自身形成的，但也有可能是药物引起。熟悉自身所用药物毒副反应，提前防范。

　　50岁的王女士，因胸痛呼吸困难2-3h就诊于急诊科，询问病史后，得知患者具有乳癌病史，3年前进行乳癌根治性手术，1年前发现了肝转移，接受赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗6个月到现在，病情控制挺好。

　　在做体检时，病人出现了明显的心肺功能障碍的急性病状，体温37.0℃、心率每分钟110次、呼吸速率每分钟24次、血压112/74mmHg。心尖部显示全收缩期杂音II/VI级。其他的体检结果并不显著。相关的化验资料包括全血计数，肾脏功能检查，肝功能检查，动脉血气检查、凝血试验均在正常范围内。胸部x线摄影(图1)显示心脏扩大和肺血管再分布。心电图显示窦性心动过速，频率114次/每分钟，出现新发的完全左束支阻滞。经胸超声心动图显示左心室普遍运动减退、射血分数只有35%到40%，最红诊断为急性冠脉综合征。根据她的症状和心电图结果，患者被带到心脏导管室进行左心导管和冠状动脉造影术，结果显示冠状动脉造影正常，左心室严重功能障碍，射血分数为33%。心脏指数较低(2.95Lmin?1m?2)。

　　不幸的是，在进行心内膜心肌活检时，患者突然发冷出汗、呼吸急促、血压下降。超声心动图显示大量心包积液、右心室游离壁舒张早期塌陷，外科医生进行了紧急的心脏填塞。紧急心包开窗引流术，患者没有出现重要的神经并发症。心肌内膜活检病理显示出血性、坏死组织、纤维脂肪组织和心肌圆形的萎缩变化，这被认为是心肌损伤。

　　3周后患者顺利出院了，后续停止了赫赛汀的用药。6个月后，超声心动图检查提示一切正常。左心室收缩功能正常，恢复窦性心律，无左束支阻滞[1]。

　　该患者的心脏急症是使用的抗癌药物曲妥珠单抗(赫赛汀)引起，赫赛汀是HER2阳性乳癌重要的治疗要去，但在既往报道显示，其在单药或联合使用中会表现出一定比例的心脏毒性，单药使用发生比例为4%，联合蒽环和环磷酰胺发生比率会更高，达27%。赫赛汀和心脏毒性的渊源，今天全方位了解一下。

　　1.抗肿瘤药物与心脏毒性

　　在导致人类死亡的诸多原因中，恶性肿瘤与心血管病同样的恶名昭彰，是并列第一的健康杀手。肿瘤的内科化疗引起的心脏损伤预后不佳，加上一些医务工作者对化疗药物的心脏毒性缺乏足够认识，很容易给患者留下健康隐患。不同的抗肿瘤治疗药物造成的心脏毒性反应表现形式也不同，具体可以分为心脏功能损伤(如蒽环类药物和曲妥单抗)、血管功能损伤(如5-FU和卡培他滨)及对心脏功能和血管均有损伤(如贝伐珠单抗和舒尼替尼)[2,3]。在这些抗肿瘤药物中，赫赛汀的心脏毒性最容易被我们忽略。

　　2.赫赛汀的另一面不容忽视的心脏毒性

　　一般来说药物出现心脏毒性的原因是因为HER-2基因的存在。HER-2蛋白主要位于心肌横小管上，HER-2及其下游信号通路与心脏功能有着密切的关系，在严重心脏功能衰竭的患者心肌细胞上HER-2表达受到抑制。HER-2蛋白主要位于心肌横小管上，HER-2及其下游信号通路与心脏功能有着密切的关系，在严重心脏功能衰竭的患者心肌细胞上HER-2表达受到抑制。

　　目前认为赫赛汀导致的心脏损伤与蒽环类药物导致的心脏损伤机制有着本质的区别，蒽环类药物引起的心脏毒性主要与自由基生成、线粒体损伤和细胞凋亡有关，心脏毒性主要反映在细胞膜脂质过氧化、肌纤维丢失和心肌细胞空泡形成等，以上过程直接导致了心脏的不可逆性损伤；而靶向药物赫赛汀引起的心脏毒性大部分是可逆性反应，对赫赛汀引起心源性死亡的病人进行病理学检查亦未发现不可逆的心脏损伤发生[4]。

　　赫赛汀相关心脏毒性虽然相对较高，对患者生命具有一定的潜在危险。无症状左室射血分数(LVEF)下降是最常见的心脏毒性事件，通常情况下是可控制和可逆的。赫赛汀相关心脏毒性发生与患者年龄、既往高血压病史和蒽环类为基础的化疗有关。赫赛汀治疗期间需要进行严密的心脏功能监测。

　　既往研究证实，高龄、高血压和治疗前低LVEF是乳腺癌患者接受赫赛汀治疗过程中发生心脏毒性事件的高危因素[5]。化疗药物尤其是蒽环类药物的使用本身就会导致心脏功能的损伤，进一步诱发心脏毒性事件的发生。

　　左室射血分数是评估心脏功能的一项重要的临床指标。左室射血分数指的心脏每次跳动产生的血液输出量占左心室舒张末期容量比值。正常的左室射血分数一般为百分之五十到百分之七十，如果低于这个数值，则说明左室收缩功能不良。而左室射血分数的下降表明我们心脏的供血能力出现问题，我们也会紧接着出现缺氧等问题。

　　3.心脏毒性早防治

　　无症状性左室射血分数(LVEF)下降是心脏毒性事件的最重要临床表现，总发生率约为4.2%～13.1%，发生机率的差异主要与患者的种族、年龄、既往心脏病史以及LVEF下降的诊断标准有关。而心脏毒性的严重临床表现包括充血性心力衰竭(CHF)和心源性死亡。

　　之前的一项Meta分析总结了乳腺癌患者使用赫赛汀后出现心脏毒性相关事件的大型临床试验，无症状LVEF下降的可能性为7.5％，可能有1.9％的患者患有CHF，0.1％的患者在因心脏原因死亡的情况下，使用赫赛汀显着增加了CHF的可能性（约4倍）；对于接受蒽环类化学疗法的患者，使用赫赛汀显着增加发生CHF的可能性（4.27倍），对于使用非蒽环类化学疗法药物的患者，使用赫赛汀不会增加心脏毒性的发生率

　　4.赫赛汀导致心脏毒性的处理

　　一般认为赫赛汀引起心脏毒性相关事件是可逆的，心脏功能障碍的患者经过心内科医生对症治疗后大部分能够得到缓解。而MDAnderson的研究也显示，赫赛汀长期治疗中出现有症状心脏功能障碍的患者经过心内科药物治疗后79%能得以治愈，34例患者出现无症状性LVEF下降后，17例停止使用赫赛汀，余17例继续使用，少部分患者接受了内科治疗，最终所有患者心功能均恢复正常[6]。

　　赫赛汀靶向治疗是HER-2过表达乳腺癌的主要治疗方法之一，使用过程中应该注意心脏功能变化，心脏毒性事件主要是无症状性LVEF下降以及CHF，多数反应可逆，耐受性良好，对既往有心脏病、高血压以及使用蒽环类药物患者应谨慎使用、严密监测；肌钙蛋白等分子生物学标记能够监测一定程度上监测心脏毒性不良反应的发生。因此我们在结束治疗时应和医生说清过往病史，身体出现状况也要及时就医，我们也在期盼着更好的药物的出现。

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