ESMO样本量最大研究！BRCA突变只能用靶向？免疫同样受益！

发表时间：2020-07-24 23:34:00

　　目前，胆道肿瘤(BTC)的预后仍然很差，急需新的治疗策略来提高生存率。而随着首款靶向FGFR药物Pemigatinib的获批，更多针对靶点的研究也在大力开展中。最近对BTC的基因组分析显示，在近40%的患者中观察到几种潜在的靶向性基因改变，包括BRCA1/2突变。BRCA1/2突变表现出基因组不稳定性，增加了恶性转化的易感性。

　　今天小编就和大家分享一项ESMO上的研究，这是迄今为止研究BTC中BRCA突变状态与肿瘤突变负荷（TMB）关系的样本量最大的研究。此外，还包括BRCA突变与错配修复(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)状态和PD-L1过表达之间的关系。

　　胆道肿瘤的BRCA突变分子特征

　　该试验共纳入了1292例BTC患者的肿瘤样本，包括肝内胆管癌(IHC,n=746)，肝外胆管癌(EHC,n=189)和胆囊癌(GBC,n=353)，采用NGS进行分析。肿瘤突变负荷(TMB)计算基于体细胞非同义错义突变。肿瘤错配修复(MMR)或微卫星不稳定(MSI)状态的测定是通过片段分析，免疫组织化学分析PD-1的表达。

　　结果显示：

　　1.BRCA突变率：3.6%，BRCA1为0.6%，BRCA2为3%，EHC的BRCA突变患病率最高(4.5%)，IHC为3.0%，GBCs为4.1%。但根据肿瘤部位、患者年龄观察到的突变频率没有显著差异。

　　2.BRCA突变最常见的共突变基因：TP53(55.6%)、ARID1A(52.2%)和KRAS(26.1%)，其次是KMT2D(20.0%)、KMT2C(13.3%)和CDKN2A(13.2%);

　　3.TMB中位值：BRCA突变型和BRCA野生型分别为10.0mt/MB和6.0mt/MB(p<0.0001)。

　　4.BRCA1/2突变与TMB在ICH、EHC和GBC中频率差异：

　　IHC：突变型10.5mt/MBvsWT型6.0mt/MB（p<0.0001)

　　EHC：突变型10.0mt/MBvsWT型6.0mt/MB（p<0.0015)；

　　在GBC中两者无显著差异(9.0vs7.0,p=0.19)。

　　5.BRCA突变患者MSI-H/dMMR的可能性更高

　　17.9%的BRCA突变的患者显示MSI-H/dMMR状态，而BRCA野生型患者只有1.8%，与PD-L1表达无显著相关性。

　　总结

　　BRCA突变的BTC患者与MSI-H/dMMR的相关性，可能是对检查点抑制反应的一个额外的预测标记。因此，BRCA突变的BTC患者可能受益于免疫检查点抑制；