31项免疫治疗失败临床研究盘点，PD1/PDL1并不是百战百胜！

　　肿瘤治疗史上称得上是里程碑的治疗手段——免疫治疗，一直以来都是肿瘤治疗领域的研究热点。免疫治疗药物中，成熟的临床数据使得K药、O药、T药、I药在免疫药物快速增长的现在，依然各自占有一席之地，称得上是免疫领域的F4。从后线跻身一线，从单一癌种到泛癌种，从盲用到精准用药……免疫治疗突飞猛进，这都依赖于临床上一个个具有明显优势临床与数据。但任何药物从探索到应用，都不是一帆风顺的，今天我们盘点下免疫治疗四大药物的“翻车现场”，希望患者朋友们以史为鉴，根据自已的癌种和病情，综合选择适合自己的免疫药物。

　　非小细胞肺癌篇

　　纳武利尤单抗：单药/联合化疗未改善生存获益，鳞癌患者联合化疗疗效更好！

　　1、CheckMate-026是一项开放标签、随机分组III期研究，主要评估一线使用纳武利尤单抗单药治疗与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。研究数据显示，在PD-L1表达≥5%的患者中，纳武利尤单抗和铂类标准化疗组合相比，中位PFS分别为4.2vs5.9个月（HR=1.15，95%CI:0.91-1.45)；OS为14.4vs13.2个月（HR=1.02，95%CI:0.80-1.30)。纳武利尤单抗一线治疗与化疗相比，并没有带来显著的生存获益。

　　2、Checkmate-227第2部分入组的为晚期或复发性NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗联合化疗或单独化疗治疗。研究结果显示，一线纳武利尤单抗+化疗相较于单独化疗在非鳞癌患者中OS无统计学差异（中位OS：18.83个月vs15.57个月，HR=0.86[95%CI：0.69～1.08]）。在鳞癌人群描述性分析显示OS明显延长，并在数值上优于目前一线免疫治疗方案，鳞癌患者有更好的生存趋势（中位OS：18.3个月vs11.9个月，HR=0.69[95%CI：0.50～0.97]。

　　阿替利珠单抗：两大研究冲击NSCLC一线，PFS获益，OS不足，可惜

　　1、IMpower131是随机对照的Ⅲ期临床试验，纳入1021例Ⅳ期鳞状NSCLC患者，患者既往未接受过一线化疗（EGFR或ALK基因突变患者已接受靶向治疗）。343例患者接受T药+化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇），对照组340例患者单纯接受化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）。

　　结果显示：相比单纯化疗，T药联合卡铂+白蛋白紫杉醇推迟了患者进展或死亡的时间，从5.6个月延长到6.3个月，降低了患者29%的复发和转移风险。

　　但主要终点总生存期OS未受益，与单纯化疗比较，T药+化疗并未能明显延长患者生存时间（14.2个月vs13.5个月）。

　　2、IMpower132研究入组了578例EGFR/ALK野生型的初治晚期非鳞NSCLC患者，1：1随机分配接受阿替利珠单抗联合培美曲塞铂类（APP组292例）或培美曲塞铂类（PP组286例）治疗，主要研究终点为研究者评估的PFS和OS。结果显示，APP组的PFS、ORR和DOR都优于PP组，mPFS分别为7.6vs5.2个月，6个月的PFS率两组分别为59.1%和40.9%；12个月的PFS率两组分别为33.7%和17.0%。

　　中期OS对比显示，APP组的OS在数值上优于PP组，但差异无统计学意义，mOS分别为18.1vs13.6个月，HR0.81（95%CI0.64-1.03），P=0.0797。

　　T药+化疗联合方案治疗鳞状NSCLC，PFS结果虽喜人，但无法掩盖主要终点OS的失利。IMpower131、IMpower131试验虽不能作为T药+化疗一线治疗鳞状NSCLC强有力的证据，但对PD-L1高表达的患者，结果符合期待。

　　度伐利尤单抗：三大研究均折戟，非小细胞肺癌前路漫漫

　　1、ARCTIC是一项III期随机开放标签研究，评估了度伐利尤单抗±Tremelimumab对比标准治疗（SoC）三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效。根据PDL1表达情况分为PD-L1TC≥25％亚组和PD-L1TC<25％亚组。

　　结果显示，PD-L1TC≥25％亚组中，度伐利尤单抗组与SoC组中位OS分别为11.7vs6.8个月（HR=0.63，95％CI：0.42-0.93）；中位PFS分别为3.8vs2.2个月（HR=0.71，95％CI：0.49–1.04）。PD-L1TC<25％亚组，度伐利尤单抗+Tremelimumab组与SoC组的中位OS分别为11.5vs8.7个月（HR=0.80，95％CI：0.61-1.05，P=0.109）；中位PFS均为3.5个月（HR=0.77，95％CI：0.59-1.01，P=0.056）。

　　PD-L1TC≥25％患者接受度伐利尤单抗治疗中位OS可达11.7个月，高于标准治疗，但PFS无统计学意义，PD-L1TC<25％亚组OS和PFS虽有改善但均未显示出统计学意义的优势。

　　2、MYSTIC研究（NCT02453282）是Durvalumab在NSCLC一线治疗的一次尝试所有患者1:1:1分为：Durvalumab单药(D)组；Durvalumab+Tremelimumab(D+T)组；标准含铂双药化疗(CT)组。研究的主要终点是PD-L1TC≥25%患者的PFS、OS。结果显示：截至2017年6月1日，PFS（D+TvsCT，PD-L1TC≥25%）：3.9vs5.4个月；OS（DvsCT，PD-L1TC≥25%）：16.3vs12.9个月；OS（D+TvsCT，PD-L1TC≥25%）：11.9vs12.9个月。

　　研究结果表明，度伐利尤单抗单药相比化疗，OS有获益。不过，CTLA-4抗体tremelimumab的作用比较尴尬，可有可无，联合治疗的PFS和OS均不及化疗。

　　3、NEPTUNE是一项III期试验在一线治疗中比较了durvalumab和tremlimumab的组合与化疗，其中包括主要分析人群中bTMB高的患者(≥20Mut/Mb)。但是，试验未满足OS主要终点。在缺乏对生存的前瞻性验证的情况下，TMB的预测生物标记物作用仍然是一个挑战。与这些困难形成对比的是，高TMB最近被报道为评估患者在抗PD-1治疗期间发生ir-AEs风险的潜在生物标志物。然而，可能存在潜在的偏差，因为高TMB与反应率相关，这些患者的治疗时间可能更长，潜在地增加了irAEs的发生率。

　　小细胞肺癌篇

　　纳武利尤单抗：单药/联合均未改善患者OS，免疫治疗更晚出现疾病进展

　　1、CheckMate331研究探索了纳武利尤单抗与化疗在ES-SCLC二线治疗的疗效。研究纳入569例患者，56%为铂类敏感复发患者。研究结果显示，其主要研究终点OS为阴性结果（7.5vs8.4个月,HR=0.86,95%CI:0.72–1.04,P=0.11），纳武利尤单抗组的PFS数值甚至更差（1.4vs3.8个月;HR=1.41,95%CI:1.18–1.69），两组之间ORR相似（13.7%vs16.5%）。

　　2、CheckMate451是一项全球、双盲、3期临床研究。研究入组834例ED-SCLC患者，按1：1：1比例随机分配接受O+Y或纳武单抗单药或安慰剂治疗。主要终点是OS。研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹单抗与安慰剂组相比并没有显著延长OS（HR，0.92;95％CI0.75~1.12;P=0.3693），纳武利尤单抗单药相比于安慰剂也未显著改善患者OS（HR，0.84;95％CI0.69~1.02）。

　　两项研究结果均未达到阳性结果不免让人失望，但有迹象显示，与安慰剂相比，接受联合免疫治疗或纳武利尤单抗单药患者会更晚出现疾病进展，这表示免疫治疗还是有希望的，尤其对免疫治疗有应答的患者来说，接下来的挑战仍是如何选择和识别能从免疫治疗中获益的患者。

　　帕博利珠单抗：一线治疗PFS抵达终点，OS半路抛锚

　　Keynote604是帕博利珠单抗或安慰剂与EP方案联合，一线治疗ES-SCLC的双盲Ⅲ期研究。该研究纳入453例患者，其中帕博利珠单抗+EP组228例，EP组225例。研究结果显示，帕博利珠单抗+EP对比单独EP方案能够显著改善患者的PFS，两组中位PFS分别为4.5vs4.3个月（HR=0.75，P=0.0023），达到了高度的统计学差异；帕博利珠单抗+EP组患者的OS也有延长趋势，但是结果却没有达到研究预设阈值，中位OS分别是10.8vs9.7个月（HR=0.80，P=0.0164）。

　　从帕博利珠单抗+EP方案与单用EP方案的比较结果可见，免疫治疗联合化疗方案显著延长了ES-SCLC的PFS期，但是OS仅有数值上的延长，并没有达到研究预设终点。所以这项研究的PFS期虽然获益了，但最终没有转化为生存获益，提示PD-1单抗联合化疗向一线进军的拓展略显艰难。

　　肝癌篇

　　帕博利珠单抗：Keynote-240二线治疗未达统计学意义但显示临床获益

　　Keynote-240（NCT02702401）是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共入组413例接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的患者，患者按2∶1随机分配接受帕博利珠单抗+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗。主要终点为OS和PFS。研究结果表明，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9vs10.6个月，P=0.0238），PFS也有改善（3vs2.8个月，P=0.0186），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。

　　这一阴性结果为免疫单药在肝癌二线的治疗蒙上了阴影！虽然研究未达到既定的疗效界值，但帕博利珠单抗对比安慰剂显示出很强的OS和PFS获益趋势。帕博利珠单抗用于晚期HCC二线治疗，取得了较好的ORR，较长的疗效持续时间，且安全性较优，是非常具有临床实际意义的。

　　纳武利尤单抗：Checkmate-459冲击一线未成功，但CR率更高！

　　CheckMate459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400mg索拉非尼。主要终点为总生存率（OS）。结果显示，纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月。纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但并无统计学意义。

　　这项研究也表明单药免疫在晚期肝癌一线相比靶向似乎并无优势，考虑到K药二线失败的基础上一线也折戟，免疫单药在肝癌的应用较为受挫。但是，初步分析OS具有临床获益，提示后续可采用全身治疗如免疫疗法。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗的完全缓解率也更高，纳武利尤单抗组患者的生活质量更好，进一步支持纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效更甚。

　　胃癌篇

　　帕博利珠单抗：单药/联合化疗均未提高OS，PD-L1高表达患者疗效更好！

　　1、KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（P组）、帕博利珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶或卡培他滨（P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（C组）。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。

　　研究结果表明，P+CvsC组的OS对比显示，在CPS≥1的患者中，两组的中位OS分别为12.5个月vs11.1个月，P=0.046；中位PFS分别为6.9个月vs6.4个月，P=0.039；在CPS≥10的患者中，两组的中位PFS分别为5.7个月vs6.1个月。

　　在PD-L1CPS≥1和CPS≥10的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得显著更优的OS，即没有达到统计学终点，但是从OS、PFS以及DOR曲线来看，两组的曲线是分开的，尤其是在CPS≥10的患者中，联合化疗组显示出有临床获益的趋势，而且越随着时间的推移，两条曲线的分开越大。联合组的ORR也高于化疗组。统计学没有达到主要终点的原因可能与统计学设计等因素有关，有待进一步探讨。

　　2、KEYNOTE-061研究入组了592例不可切除的局部进展期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，入组患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗。主要研究终点为CPS≥1患者的OS和PFS。研究结果表明，在PD-L1CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mOS分别为9.1和8.3个月，P=0.04205。在PD-L1CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mPFS分别为1.5和4.1个月，ORR分别为15.8%vs13.6%。

　　作为PD-L1CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗，帕博利珠单抗较紫杉醇在提高总生存方面，未达到统计学显著差异。但在PD-L1高表达（CPS≥10）的人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇观察到OS获益的趋势，分别为10.4vs8.0个月，HR0.64（0.41-1.02）。

　　肠癌篇

　　阿替利珠单抗：IMblaze-370三线试验失败告终

　　IMblaze-370是一项多中心，开放标签的随机对照3期临床试验，纳入了无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者，以及至少接受过两种全身化疗方案后疾病进展或不耐受的患者。按2:1:1比例分为3组，阿替利珠单抗联合考比替尼组183名患者，阿替利珠单抗组90名，瑞戈非尼组90名。主要研究终点为意向治疗(ITT)群体中的总生存率(OS)。结果显示，联合治疗组中位OS为8.87个月（95％CI7.00-10.61），阿替利珠单抗组为7.10个月(6.05–10.05)，瑞戈非尼组为8.51个月(6.41–10.71)，各治疗组OS没有显著差异。

　　IMblaze370研究未能达到其主要终点，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼并没有显示出更好的生存获益。

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