“多面手”卡博替尼进军铂难治性转移性尿路上皮癌

　　作者 | 叶枫红

　　卡博替尼(Cabozanix)是一种靶向针对MET、VEGFR、AXL和RET等靶点的多激酶抑制剂，还可通过减少调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞影响肿瘤免疫微环境，相信大家对此并不陌生。该药已在甲状腺髓样癌、晚期肾癌、肝癌获批了三大适应症。近日，一项发表于《柳叶刀·肿瘤学》的Ⅱ期研究评价了卡博替尼在铂难治性转移性尿路上皮癌(mUC)患者中的治疗活性。

　　这是一项在美国国家癌症研究所进行的开放标签、单臂、三队列Ⅱ期试验。入组患者为年龄≥18岁，有组织学确诊的尿路上皮癌或泌尿生殖道组织学罕见疾病，KPS评分≥60%，并至少经历了一个以铂为基础的化疗(铂难治性)后的疾病进展。队列1包括转移性尿路上皮癌患者，根据实体瘤RECIST 1.1的反应评估标准确定疾病可测量。另外还有两个平行入组的探索性队列(仅骨转移的尿路上皮癌患者和泌尿生殖道组织学罕见疾病患者)。

　　患者接受卡博替尼60mg口服，每天一次，周期28天，直到疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点是研究者通过RECIST评估队列1的客观有效率(ORR)。对所有符合标准且接受至少8周治疗的患者进行疗效评估。所有接受过至少一次卡博替尼治疗的患者均纳入安全性分析。

　　研究结果：

　　中位随访时间为61.2个月。在主队列中，观察到客观缓解的患者有8例(19%)，其中完全反应为1例。另外病情稳定的患者有19例(45%)。中位无进展生存期为3.7个月，6个月和12个月时的生存率分别为37%和10%。中位总生存期为8.1个月，6个月和12个月的总生存率分别为64%和26%。

　　在仅骨转移疾病的患者队列中，观察到骨反应的占60%。在总共16例尿路上皮癌和骨转移患者中(来自主要队列和探索性队列)，中位无进展生存期为3.9个月，中位总生存期为7.2个月。

　　在接受卡博替尼治疗的所有68例患者中，最常见的3级或4级不良事件是疲劳(9%)、高血压(7%)、蛋白尿(6%)和低磷血症(6%)。没有报道与治疗有关的死亡。

　　由结果可知，在铂难治的转移性尿路上皮癌和骨转移的患者中，卡博替尼具有单药临床抗肿瘤活性，并且通常具有良好的耐受性。并且，卡博替尼还具有先天和适应性免疫调节特性，这为卡博替尼与免疫治疗策略的结合提供了理论依据。

　　卡博替尼已取得的成就

　　1. 一线用于肾癌：打破尘封十年的记录

　　2017年12月19日，美国食品药品安全监管局(FDA)批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。

　　临床设计：招募157例晚期初诊的肾癌患者，一线使用卡博替尼(79人)或者舒尼替尼(78人)。卡博替尼剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。

　　临床数据：卡博替尼VS 舒尼替尼，有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。

　　2. 肝癌：有效率5%，控制率高达66%

　　2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。

　　临床设计：招募41例肝癌患者使用卡博替尼进行治疗，剂量每天100mg;三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者卡博替尼进行治疗。

　　临床数据：3个月评估的时候，41例患者只有5例患者肿瘤明显缩小，有效率5%;但是，有25例患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。

　　3. 肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待

　　在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据，招募26例患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制。

　　4. 骨转移

　　肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

　　在骨转移中，如果唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。

　　"多面手"卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中，显示了明显的治疗效果，具有广谱抗癌能力，且与特异性好的靶向药联用时具有更显著的优势。我们期待卡博替尼传来更多好消息。

　　参考来源：

　　1. Apolo, Andrea B et al. "Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial." The Lancet. Oncology, S1470-2045(20)30202-3. 6 Jul. 2020, doi:10.1016/S1470-2045(20)30202-3;

　　2. Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.

　　3. Kelley, R.K., et al., Cabozantinib in hepatocellular carcinoma: results of a phase 2 placebo-controlled randomized discontinuation study. Ann Oncol, 2017. 28(3): p. 528-534.

　　4. Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

　　5. Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

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