抗癌“黑科技”ADC型药物缔造靶化一体“生物导弹”，实力挑战实体肿瘤！

　　继DS-8201拿下肺乳胃肠四大癌种后，今日第一三共宣布与阿斯利康达成抗体偶联药物DS-1062的全球合作开发协议。DS-1062是由靶向TROP2的抗体偶联药物，目前处于I期临床阶段，拟开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和三阴乳腺癌（TNBC）。这是今年ADC方面的第三个靶点ADC型药物的曝光。ADC型药物到底是什么？为什么能得到全球顶尖肿瘤药企的频频青睐。今天一起领略一下“黑科技”生物导弹ADC型药物辉煌的今生与未来！

　　将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。虽然这一理念早在1913年就被提出，然而直到2000年，FDA才首次批准ADC药物GemtuzumabOzogamicinMylotarg(Pfizer)才被批准上市，用于CD33阳性急性髓系白血病。后续有多个ADC型药物在血液肿瘤上接连获批使用，但对于实体肿瘤，始终杳无音信。

　　直到T-DM1、DS-8201和IMMU-132三大ADC药物的出现，将ADC型生物导弹正式从从血液肿瘤引向实体肿瘤，开启了实体肿瘤的靶化一体药物的开拓之旅。而且，目前研究数据显示，ADC型药物无愧生物导弹之称，在各类癌种、多药耐药以及无法成靶的患者中均表现出强势的疗效。非常让人震撼！

　　1、靶向HER2的ADC

　　人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，此外，HER2在胃肠肿瘤、肺癌等多癌种中都可见表达，抗HER2的ADC在很多实体瘤中都具有很好的临床疗效。

　　1.T-DM1

　　T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。

　　2013年，FDA批准TrastuzumabEmtansineKadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，罗氏制药宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。

　　目前T-DM1已成为NCCN指南中HER2阳性乳癌的一线治疗选择之一，也是目前国内公认的二线首选方案。更取代赫赛汀，作为新辅助、辅助等各方位治疗的选择，疗效不逊色。但似乎并未表现出特别强势的疗效提升。引发了新的ADC型药物的不断提升改装。

　　2.DS8201

　　2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。

　　以其强大的药物构型，DS8201以经典的DESTINY系列研究，那些了肺癌胃肠四大癌种，数据今年ASCO同步公布，非常震撼！

　　其在乳癌的数据创造了两个史上之最:1.后线保底能力最强，在中位治疗线数6线的情况下，赫赛汀、T-DM1均耐药的情况下，DS-8201仍能获得60%的有效率，后线挽救能力之强令人感慨；2.创造了新的HER2阳性理念：根据JCO发布的1b期研究中，对于HER2低表达（IHC2+/FISH阴性或IHC1+）乳腺癌患者，既往接受过7.5线（中位数）治疗方案。ORR依然高达37%，DCR为83.3%。

　　瞻仰一下目前DS-8201的临床布局。

　　3.SHR-A1811

　　国外竞相开发之外，国内药企也不甘落后。7月22日，恒瑞医药发布公告称其注射用SHR-A1811获批临床试验，用于HER2表达或突变的晚期实体瘤治疗。

　　注射用SHR-A1811可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡，拟用于治疗HER2表达或突变的晚期实体瘤。期待国内ADC型药物的现世！

　　4.RC48

　　4月26日，荣昌生物官方微信宣布，公司自主研发的ADC新药RC48（disitamabvedotin，商品名：爱地希）已获得FDA审批，获准在美国直接进行Ⅱ期临床试验，适应证为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。

　　荣昌生物自主研发的RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物。RC48以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。在2019年第55届美国临床肿瘤学会年会（ASCO年会）上，荣昌生物发布了RC48中国2期临床试验结果，其疾病治疗总体控制率达到90%，客观缓解率高达51%。这一试验结果填补国内外空白，在全球尿路上皮癌治疗领域具有里程碑意义。ADC药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子化药偶联而成。利用抗体与抗原的特异性，细胞毒性小分子可被“精准地聚焦”到靶细胞。从作用机理来看，ADC药物在循环中处于稳定状态，药物结合靶点后，通过“细胞内吞”和“旁效应”杀伤靶细胞。

　　2020ASCO上，一项多中心临床研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估的主要疗效指标客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.5个月。

　　除此之外，RC48还有乳腺癌、胆管癌等多个实体癌治疗的临床试验也正在迅速推进中。

　　5.其他：

　　国内外另有ARX788、DP303c、A166、RC48、SYD985、BAT8001等多款产品处于临床试验阶段。

　　2靶向HER3的ADC——U3-1402

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，DaiichiSankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

　　2019年的ACSO大会上，DaiichiSankyo（第一三共制药）公布了其靶向HER3的抗体偶联药物U3-1402在治疗携带EGFR基因突变且对TKI疗法具有抗性的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有良好的抗癌活性和安全性，有望成为难治性NSCLC患者新的治疗选择。

　　研究纳入EGFR突变、EGFRTKI耐药的局部晚期或转移性NSCLC患者，在26例可评估疗效的患者中，有6例确诊为PR，包括其肿瘤带有EGFRC797S突变的患者。这种药物在EGFRTKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出31％的应答率。不仅展现出强大的后线效果，也为EGFRTKI耐药后的治疗提供了一个选择。但目前U3-1402还没有获批上市。

　　在可评估的14例脑转移患者，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例患者仍在治疗中，其中3例已经治疗超过6个月。

　　3、靶向TROP2的ADC

　　1.IMMU132

　　Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在各种人类上皮癌中更是高度表达，这使得TROP2成为一个理想的治疗靶点。2020年4月22日，Trop-2ADC药物SacituzumabGovitecan(Trodelvy,IMMU-132)获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。

　　IMMU-132通过将TROP2靶点单抗与伊立替康活性代谢产物SN-38铰链形成的一种ADC型靶化结合药物，既能精准靶向结合高表达TROP2的肿瘤细胞，阻止通路活化；又能释放化疗杀伤毒性，一举双得。

　　研发面世后，在多个癌种同期开展临床研究，并于2019年正式公布其在三阴乳癌后线临床研究结果，以33.3%的三线有效率，直接绿灯通行，于2020年4月获得FDA正式批准。将TROP2靶点引领到临床实际治疗应用中。同步，TROP2的靶点药物在各癌种数据相继报道，泛癌种治疗趋势逐渐成型！

　　（1）三阴乳癌：FDA批准上市基于ASCENT研究，研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMU-132（10mg/kg）组或其他标准化疗组。在108例入组患者中，接受IMMU-132治疗的患者组ORR（客观缓解率）高达33.3%，远高于传统的化疗组疗效。中位PFS（无进展生存期）是5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。

　　（2）肺癌：一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。

　　总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。

　　IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月。

　　在临床上，NSCLC与SCLC的治疗一直是分庭抗礼，而二者都对IMMU-132显示出良好的应答和临床效果，可喜可贺。

　　（3）尿路上皮癌：在一项单臂，开放标签的IMMU-132治疗经治转移性尿路上皮癌(UC)试验的中期分析中，共纳入41例一线治疗疾病进展的患者。结果显示:2例CR,12例PR,13例SD,9例PD。

　　ITT人群中ORR为34%(14/41)，中位DOR为12.6个月。二线治疗ORR为50%，DCR高达63%。临床获益率(CR+PR+SD≥6months)49%。中位PFS:7.1months。中位OS:16.1months。

　　（4）其他癌种：目前，IMMU132在泛癌种治疗中广泛布局，其在结肠癌的临床试验已取得可喜的结果，临床试验目前处于剂量爬坡研究阶段，更多临床数据还需进一步挖掘。IMMU132在妇科肿瘤领域的研究还处于临床前研究，也需要进一步推进。

　　国内方面，2020年4月，云顶新耀IMMU-132、科伦药业Trop-2ADC药物SKB264分别获得国家药品监督管理局（NMPA）批准临床。2020年7月20日，多禧生物Trop-2ADC药物DAC-002的临床试验申请获得NMPA受理。百奥泰靶向Trop-2ADC药物于2018年11月申报临床，目前处于1期临床阶段……

　　2.DS-1062

　　DS-1062是靶向一种TROP2的ADC，由人源化抗TROP2单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。

　　来自2019年世界肺癌会议的一项1期临床试验纳入了46个晚期NSCLC患者，都经过包括靶向、免疫在内的多线治疗，平均经过3.5种方案的治疗。最新结果显示，已有12人获得部分缓解（PR），其中10人已得到确认。在不同剂量组的疗效也有差异，结果表明，只要达到一定剂量才有满意疗效。DS-1062的I期临床研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-1062对于多线治疗后的耐药的非小细胞肺癌有不错的疗效，至少40%的患者肿瘤缩小30%甚至更多，而且有将近80%的患者肿瘤控制良好。此外专家目前认为，最大耐受剂量和推荐的扩展剂量为8.0mg/kg，这个剂量相对于其它剂量疗效最佳。不同的颜色的图分别代表不同的剂量，由瀑布图可见大部分患者的肿瘤都受到控制。

　　此次阿斯利康和一三共共同合力推进DS-1062的全球开发，会加快1062的临床推进，未来可期，肺乳众癌通吃的新靶点即将诞生！

　　4、靶向Nectin-4的ADC——EV

　　Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达。目前全球针对该靶点的在研新药非常少，并且也仅有Enfortumabvedotin开发到了后期阶段。

　　2019年12月19日，FDA批准EnfortumabVedotin(EV,商品名Padcev)上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　Enfortumabvedotin是采用SeattleGenetics专有的连接子技术将靶向Nectin-4的单克隆抗体enfortumab与微管阻断剂类细胞毒素MMAE连接而成的ADC药物。

　　2019ASCO大会上，EV-201研究结果作为重磅摘要发布，吸引了众多关注。125例接受过PD-1/L1和铂类药物化疗的尿路上皮癌患者给予EV治疗，经确证的ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。

　　大多数患者是在接受第一个周期Enfortumabvedotin治疗后即产生应答，而且应答水平与患者之前的治疗方案无关：既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63），对PD1-1/PD-L1无响应患者的ORR为41%（41/100），肝转移患者ORR为38%（19/50）。

　　5、靶向CEACAM5的ADC——SAR408701

　　癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是一种细胞表面糖蛋白，在正常成人组织中表达有限，但在胃肠道、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中均有过表达。SAR408701在表达CEACAM5的肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中显示了抗肿瘤效果。由SAR408377单抗和细胞毒性药物美登素DM4组成。

　　2020ASCO公布了SAR408701的疗效。研究纳入了64例CEACAM5高表达（在≥50%组织中的表达≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表达（在≥1%及<50%组织中表达≥2+）患者，用该药治疗。所有患者的既往中位治疗线数为3，75%接受过免疫治疗。主要研究终点ORR。

　　结果显示，CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%，DCR为64.1%，中位DOR为5.6个月；中等表达患者的ORR为7.1%，DCR为60.7%，中位DOR未计算。在先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，ADC的ORR为17.8％。

　　该药物的临床效果总体来说差强人意，应答率可能低于20％，SAR408701也因此并未获批上市。和同样是抗微管化疗药多西他赛比较，那这个SAR408701疗效还有优势，尤其SAR408701的研究里CEACAM5高表达患中64%是先前接受过抗微管化疗药治疗的，而客观缓解的患者里面46%是先前接受过抗微管化疗药治疗。因此SAR408701如果作为二线治疗药物，治疗那些一线化疗或免疫治疗失败的患者还是很有潜力的。目前，该药正在开展III期临床试验，与多西他赛对比后线治疗CEACAM5高表达NSCLC患者，结果值得期待。

　　靶化一体，生物导弹，我们正通过药物合成技术的提升创造一类新药，破坚创新，开拓新局面，这会不会是免疫之后的另一个新药高潮，令人期待！

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