Tecentriq一线挑战卵巢癌惨淡收场

　　卵巢癌(OC)是全球女性第8大常见癌症，每年有30万例新确诊病例。约70%患者确诊时已是晚期，5年生存率仅为39%[1]，是妇科肿瘤死亡率最高的[2]。卵巢癌患者的一线标准治疗方案集中在卡铂联合紫杉醇±贝伐单抗上，尚未有其他药物撼动含铂化疗在卵巢癌一线治疗的地位。

　　7月13日，Roche宣布，IMagyn050III期研究显示，在Avastin(贝伐珠单抗)、紫杉醇和卡铂联合方案的基础上添加Tecentriq(atezolizumab)用于晚期卵巢癌的一线治疗未能达到无进展生存期(PFS)的主要终点。安全性数据表明Tecentriq与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂联合使用的安全性与已知的联合使用安全性一致。

　　罗氏Tecentriq一线挑战卵巢癌扑街，让很多人唏嘘不已。化免的加成并未通用到卵巢癌患者治疗中，提示临床慎重这种加成治疗方法。不过，不要灰心，今年卵巢癌依然收获了不少临床方案优秀数据，为卵巢癌的治疗铺砖添瓦。

　　口服国内独创方案：抗血管小分子TKI

　　近几年，国内独立自主研发的抗血管小分子TKI药物安罗替尼和阿帕替尼在多个癌种获批数据。在卵巢癌方面也获得了一定的研究结果。为卵巢癌患者提供了新的口服治疗方案。

　　1.2020ASCO：安罗替尼单药挑战铂耐药复发性卵巢癌，ORR达35.7%

　　安罗替尼是正大天晴自主研发的口服酪氨酸酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret，目前已经获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌及软组织肉瘤。

　　2020ASCO大会上公布的前瞻性、单臂、单中心的II期研究，纳入二线或以上化疗失败的铂耐药复发性卵巢癌（PRROC）患者，或难治性卵巢癌患者22例，接受安罗替尼12mg/天（第1-14天，21天为一周期）进行治疗。主要研究终点为ORR，次要终点包括无进展生存期PFS、总生存期OS、疾病控制率DCR和安全性。

　　结果显示，安罗替尼单药治疗PRROC的ORR为35.7%，DCR为85.7%。其中，有1例患者达到了完全缓解（CR），4例达到部分缓解（PR），7例为疾病稳定（SD）。

　　表2.研究疗效结果

　　在安全性方面，患者出现的大部分不良事件（AE）为1级，常见的1级AE（＞10%）包括高血压（42.86%）、乏力（28.57%）和手足皮肤反应（28.57%）；2级AE包括1例癌痛、1例手足皮肤反应及1例牙龈出现，研究过程中未观察到3-4级AE。

　　安罗替尼单药治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌展现出了一定疗效，并且安全性良好、采用口服的给药方式，可增加患者依从性。

　　2.AEROC研究：阿帕替尼+依托泊苷治疗铂类药抵抗/难治性卵巢癌，有效率为54%

　　AEROC是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床试验，中大研究团队将2016年10月10日-2017年11月9日期间门诊招募的35例铂类药抵抗/难治性卵巢癌患者，予以“阿帕替尼（起始500mg1/d，连续用药）+依托泊苷（500mg1/d，每疗程前14天）/21d”。

　　结果显示，ORR为54%（95%CI36.6-71.2）。最常见的3/4级不良副反应为中性粒细胞减少（17例，50%）、疲劳（11例，32%）、贫血（10例，29%）和粘膜炎（8例，24%）等。其中2例需住院治疗（1例因贫血和厌食，1例为病程进展导致的腹水）。无治疗相关的死亡。

　　该研究初步证实，阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类药抵抗/难治性卵巢癌的疗效肯定，副作用可控。目前，相关的Ⅲ期临床试验也已获批开展。

　　不断精进的PARP抑制剂

　　PARP抑制剂今年的数据仍在更新，看一下今年的更新研究。

　　1.Ⅲ期SOLO3研究结果公布：有效率72%，奥拉帕利三线数据不负众望

　　Ⅲ期SOLO3研究探索了奥拉帕利相比铂类化疗在既往至少接受过二线及以上铂类化疗的gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌中的疗效。该研究成果近期发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。

　　SOLO3研究是一项在13个国家/地区进行的随机、对照、开放标签Ⅲ期临床研究。入组gBRCA突变，既往接受过至少二线铂类化疗方案的铂敏感患者。按2:1比例随机分配接受奥拉帕利或非铂类单药化疗。主要终点是ORR。次要终点为PFS。

　　既往结果汇报显示：主要研究终点ORR奥拉帕利组明显高于化疗组，分别为72.2%vs51.4%（95%CI，1.40-4.58，P=0.002）。次要终点PFS显示，与化疗相比，奥拉帕利使疾病进展或死亡风险明显降低38%（HR=0.62[95%CI0.43-0.91]，P=0.013），两组中位PFS分别为9.2个月和13.4个月。

　　奥拉帕尼组最常见的不良事件是恶心、疲劳/虚弱、贫血、呕吐和腹泻，化疗组最常见不良事件为疲劳/虚弱、掌跖感觉丧失性红斑（PPE）、恶心、中性白血球减少、贫血。

　　该研究为奥拉帕利用于接受二线及以上治疗复发的铂敏感gBRCAm卵巢癌患者治疗提供了重要前瞻性证据。奥拉帕利与非铂类化疗相比，明显改善了患者的ORR和PFS，安全性和耐受性可控。

　　2.尼拉帕利NORA3期试验取得阳性结果尼拉帕利一线维持铂类敏感卵巢癌效果佳

　　和奥拉帕利一样，尼拉帕利也属于PARP抑制剂，NORA研究是国内首个PARP抑制剂用于卵巢癌患者的大型随机对照3期临床研究（RCT）。NORA研究是一项3期随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨尼拉帕利一线维持治疗含铂化疗完全或部分缓解的复发性卵巢癌（无论gBRCA状态如何）的临床效果，研究纳入含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（统称为卵巢癌），以1：1的比例将265例中国患者随机分组接受尼拉帕利或安慰剂治疗，直至疾病进展，主要研究终点为PFS。

　　分析结果显示，NORA研究达到主要终点，即无论生物标志物状态如何，患者的无进展生存期（PFS）均具有统计学意义上的显著改善。同时，该研究的安全性结果与在全球NOVA研究中观察到的一致，患者贫血和血小板减少发生率下降。NORA研究的具体数据将在即将召开的学术会议上公布。

　　NORA研究证实尼拉帕利200mg的起始剂量在确保药物有效性的同时，进一步改善了对于中国患者的安全性，特别是在血液毒性方面。

　　3.OVARIOII期研究：尼拉帕利+贝伐单抗用于铂类联合贝伐一线治疗后的晚期卵巢癌

　　研究纳入了一线铂类化疗+贝伐单抗治疗后达到缓解（CR/PR）的IIIB-IV期卵巢癌患者，使用贝伐单抗15mg/kg/3周+尼拉帕利300/200mg/天。共纳入了105例患者，大部分接受过新辅助化疗（63%），III期占79%，浆液型占95%。47%为HRD阳性。结果显示中位PFS未达到，6个月的PFS率为89.5%。

　　4.PAITC研究：奥拉帕利+贝伐完胜尼拉帕利/贝伐单药

　　对新诊断的卵巢癌患者，贝伐珠单抗、PARPi和PARPi+贝伐珠单抗作为铂类化疗反应后的维持治疗方案已显示出获益。Ⅲ期试验结果已证实，奥拉帕利+贝伐珠单抗相较于安慰剂+贝伐珠单抗(PAOLA-1研究、NCT02477644)、尼拉帕利相较于安慰剂（PRIMA研究、NCT02655016）都显著延长了中位PFS。由于没有随机头对头研究PARPi+贝伐珠单抗对比PARPi、PARPi对比贝伐珠单抗，研究者对这些方案进行了间接比较。2020ASCO公布的使用PAOLA-1研究中亚组的患者个人数据进行非锚定PAITC研究，纳入PAOLA-1研究（n=806，其中HRD阳性387例）中595例患者（其中HRD阳性266例）。匹配后PAOLA-1研究的有效样本量为532例(其中HRD阳性242例，权重0.241~2.37)。

　　研究结果显示，在未进行生物标志物区分的所有患者中，相较于尼拉帕利单药或贝伐珠单抗单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可显著改善患者PFS：

　　奥拉帕利联合贝伐珠单抗vs尼拉帕利21.4个月vs13.8个月，HR=0.57,95%CI：0.47~0.69;

　　奥拉帕利联合贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗21.4个月vs16.0个月，HR=0.60,95%CI：0.49~0.75）；

　　尼拉帕利单药与贝伐珠单抗单药患者的PFS无显著差异13.8个月vs16.0个月（HR=1.07,95%CI：0.86~1.32）。

　　在HRD阳性人群中，相较于尼拉帕利单药或贝伐珠单抗单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可显著改善患者PFS：

　　奥拉帕利联合贝伐珠单抗vs尼拉帕利：36.0个月vs22.0个月，HR=0.57,95%CI：0.41~0.80;

　　奥拉帕利联合贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗36.0个月vs17.6个月，HR=0.40,95%CI：0.28~0.57。

　　在HRD阴性人群中，相较于尼拉帕利单药，贝伐珠单抗单药组的PFS更优（15.0个月对8.1个月，HR=0.53,95%CI：0.37~0.76）。

　　研究对新诊断的晚期卵巢癌患者，无论在未进行生物标志物区分的全人群还是HRD阳性人群，相较于尼拉帕利单药或贝伐珠单抗单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗都可显著延长患者PFS。

　　本文版权归找药宝典所有