奥希替尼创最难治软脑膜转移生存新高度，T790M突变与否均可！

　　奥希替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效穿透血脑屏障。而对于患有软脑膜转移瘤的EGFR突变非小细胞肺癌患者，目前仍没有可用的治疗方法，那么用奥希替尼来治疗是否能有较好的效果，已经有文章为我们介绍了其功效。

　　研究背景

　　1.脑膜转移整体生存时间极低，一二代EGFR-TKI提升生存能力有限！

　　软脑膜转移瘤是指恶性细胞侵入脑脊液（CSF）腔室内的蛛网膜下腔。软脑膜转移瘤患者的神经功能和表现状态（PS）迅速恶化，整个中枢神经系统（CNS）多灶性累及。对于此类患者，除了姑息治疗外，几乎没有其他治疗选择。历史研究表明，软脑膜转移瘤的平均总生存期（OS）约为3个月，使用诸如表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等疗法后可提高长达6-11个月的生存期。然而，第一代或第二代EGFRTKIs的疗效仍然不足：一项标准剂量厄洛替尼（每天150mg）在软脑膜转移瘤的非小细胞肺癌患者中的研究显示总生存期的中位时间为3.1个月，即使是高剂量，脉动性给药（每周一次1500毫克）的中位总生存期也只有12个月；吉非替尼即使以高剂量（每天2周高剂量，然后进行2周维持治疗）给药，中位总生存期也仅为3.5个月。

　　2.奥希替尼初展现优秀入脑能力，尚无系统数据！

　　而作为第三代的EGFRTKI，奥希替尼与第一代/第二代EGFRTKI相比，它具有抑制EGFR致敏和T790M突变的优势，并具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力。在既往治疗和未治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中均显示出其在颅内和颅外疾病中的疗效。

　　最近一项对来自AURA研究的影像学证据为软脑膜转移瘤的患者的回顾性分析报告称，对于患有EGFRT790M突变的患者，用160mg剂量的奥希替尼治疗的中位总生存期为18.8个月。在BLOOM研究中，奥希替尼160mg治疗既往经TKI治疗进展的脑膜转移患者，获得了11个月的中位生存时间。提供了初步的脑膜患者疗效数据。但是，与未接受奥希替尼治疗的患者相比，以前的研究尚未发现奥希替尼对EGFR突变的软脑膜转移瘤患者的总生存期及有效性。此外，尚未在大量患者中探索根据奥美替尼的T790M突变状态对患者的疗效。

　　3.不同EGFR-TKI颅内渗透能力不同

　　根据既往报道，第一/第二代EGFRTKI的脑脊液渗透率最高为5％、吉非替尼1.1％、厄洛替尼2.8-5.1％、阿法替尼0.7％。相比之下，有研究的结果显示，奥希替尼的脑脊液渗透率较高，为31.7％（范围：19.8-57.7％）。

　　在这里，我们报告了根据奥希替尼治疗和T790M突变状态，经细胞学证实为软脑膜转移瘤的EGFR突变非小细胞肺癌患者的生存结果。

　　研究方法

　　纳入确诊存在软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌，收取患者肿瘤活检组织、血浆或脑脊液样品，采用实时PCR、液滴数字PCR或NGS分析EGFR突变情况。（IRB编号2020-03-006）。

　　使用描述性统计总结患者和治疗特征。OS被定义为从软脑膜转移瘤诊断到任何原因导致死亡的时间。对于OS分析，在分析时未知死亡的任何患者均在已知存活的最后记录日期进行检查。使用Kaplan-Meier方法计算分类变量的生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。进行Cox回归分析以估计OS的HR和95％置信区间（CI）。小于0.05的p值被认为具有统计学意义。1.1版实体瘤反应评估标准用于评估治疗反应。所有分析均使用IBMSPSSStatistics25（美国纽约州阿蒙克）和GraphPadPrism6（美国加利福尼亚州拉霍拉）进行。数据截止日期为2020年1月31日。

　　入组患者特征

　　1.入组患者EGFR突变类型分布

　　在2008年10月至2019年10月之间，总共鉴定了351名被诊断为非小细胞肺癌和软脑膜转移瘤的合格患者。初诊非小细胞肺癌的中位年龄为57岁（范围29-80），而软脑膜转移瘤诊断的中位年龄为59岁（范围31-84）。大约三分之二的患者是女性（62％）和从未吸烟者（65％）。除了两个人以外，所有其他人都患有腺癌组织学。主要有188位（54％）和147位（42％）患者分别携带EGFR外显子19缺失和外显子21L858R替代，而16位（4％）患者具有罕见的EGFR突变，最常见的是外显子18G719X和外显子20L861Q错义突变。

　　在351例患者中，有200例患者进行了第二次活检，其中197例被重新测试了EGFR突变。检测样本来源分别是组织（119例，60％）、全血（67例，34％）和脑脊液（54例，27％），其中39名（20％）患者提供了多种样本。在88名（45％）患者中检测到EGFRT790M继发性耐药突变。

　　基线特征

　　2.脑膜转移发生的临床阶段以及与脑转移发生的时间特征

　　在351例脑膜转移的患者中，有46例（13.1%）在最初诊断或术后首次复发时被发现。剩余305例患者在随访期间出现了软脑膜转移，发生软脑膜转移的中位时间为18.9个月（95％CI16.9-20.8），T790M突变与否无差异。

　　同时脑转移（BM）和脑膜转移往往伴发，在287名脑转移和脑膜转移都发生的患者中，55％脑转在脑膜转移前发现，26%两者同时发现。软脑膜转移瘤之前对50例（14％）患者进行了全脑放疗（WBRT），最常见的原因是多个脑转移病变。

　　软脑膜转移瘤的模式和临床表现

　　3.入组脑膜转移患者EGFR靶向药物治疗情况

　　在诊断为软脑膜转移瘤之前，有280例患者接受了至少一种EGFRTKI治疗，其中66例接受了一种以上。此外，在软脑膜转移瘤之前，对54例患者进行了第三代EGFRTKI治疗，包括奥希替尼，奥曲替尼（HM61713），罗昔替尼（CO-1686）和ASP8273。

　　软脑膜转移瘤诊断后，对110例（31％）患者使用了奥希替尼。中位治疗时间为8.2个月（0.1-44.0），超过70％的患者接受奥希替尼作为二线或三线治疗。分别对67位（61％）和43位（39％）患者进行了每日80mg和160mg的剂量治疗，其中通过临床试验（NCT02228369，NCT03257124）开出了160mg的奥希替尼处方。除奥希替尼外，还有49（45％）例接受鞘内化疗，37（34％）例接受全脑放疗，33（30％）例行腹膜腹腔分流插入以控制颅内压升高。此外，在奥希替尼治疗之前或之后，有31名（28％）患者接受了化疗，32名（29％）患者接受了其他EGFRTKI，六名（5％）患者接受了免疫疗法。

　　相比之下，在未经奥希替尼治疗的241位患者中，有50位（21％）接受了化疗，有128位（53％）接受了其他EGFRTKI，还有1位（<1％）接受了免疫治疗。此外，有155名（64％）的患者接受了IT化疗，其中77名（32％）的患者接受了全脑放疗，83名（34％）的患者接受了腹膜腹腔分流介入治疗，其中66名（27％）的患者仅接受了局部治疗。其余17名（7％）患者仅接受最佳支持治疗。

　　研究结果：

　　1.入组软脑膜转移的EGFR突变患者总人群，中位OS仅有8.1个月！

　　入组的351例软脑膜转移总人群中，31%接受了奥希替尼治疗，69%未接受奥希替尼治疗，统计所有人群的生存数据结果显示，中位OS仅为8.1个月（95％CI7.20–9.00个月，A）。无论T790M突变与否，OS差异无统计学意义（10.1个月[95％CI4.31–15.82]与9.0个月[95％CI6.81-11.12]，P=0.936）。但未进行重新活检确定T790M突变状态的患者群OS较差（6.5个月[95％CI4.98–7.95]，P<0.001）（B）。

　　软脑膜转移瘤诊断的中位OS（A）;T790M突变状态不同的中位OS（B）

　　2.接受奥希替尼治疗脑膜转移患者，OS提升3倍多，17:5.5月！

　　我们在确诊软脑膜转移瘤后根据是否进行奥希替尼治疗进行了分组，分析了两组的OS情况。结果显示，接受奥希替尼治疗的患者（N=110）的中位OS为17.0个月（95％CI15.13–18.94），未接受奥希替尼治疗的患者（N=241）的OS中位数为5.5个月（95％CI4.34–6.63），3倍差距！实力证明了奥希替尼治疗EGFR突变脑膜转移患者，具有显着的生存获益（HR0.38；95％CI0.28–0.47，P<0.001）。

　　未接受奥希替尼治疗的患者的中位OS

　　3.无论T790M是否具有突变，奥希替尼都能显著提升OS！

　　为了进一步明确T790M对于疗效的影响，研究者根据患者是否接受过奥希替尼治疗（治疗，未治疗）和T790M是否突变（阳性，阴性，未知），将患者分为六组。结果显示：无论T790M突变阳性、T790M突变阴性及T790M突变未知的患者，奥希替尼均显著提升三类患者的总生存，中位OS分别为16.7月（95％CI13.79–19.63），18.8月（95％CI15.32-22.35）和14.3月（95％CI4.31-24.35）。对于未接受奥希替尼的患者，三种类型的中位OS明显下降，分别为3.3月（95％CI2.36–4.17），6.7月（95％CI5.29–8.05）和5.5月（95％CI3.90–7.03）。六组的直接对比，证明了OS的提升并不与T790M突变相关，而与是否接受奥希替尼直接相关！T790M突变状态如何，均可从奥希替尼治疗中获益！

　　根据是否接受奥希替尼治疗，是否T790M突变统计的中位OS

　　4.相比一代二代TKI，奥希替尼可将患者OS提升双倍，17:8.7月！

　　此外，我们确定了241例从未接受过奥希替尼治疗但在软脑膜转移瘤后接受第一代/第二代EGFRTKI治疗的患者中的108例，并分析了其总生存期。结果显示，中位OS为8.7个月（95％CI7.01–10.39），比接受奥希替尼治疗的患者中位OS为17.0个月（HR0.48；95％CI0.35-0.64，P<0.001）要短。

　　接受第一代/第二代EGFRTKI治疗和接受奥希替尼治疗的OS

　　就T790M突变而言，接受第一代/第二代EGFRTKI治疗的患者中患有T790M，无T790M和未知T790M突变状态的患者的中位OS分别为5.1（95％CI0.00-10.71），10.6（95％CI6.82-14.38）和8.5（95％CI7.10）个月。

　　有T790M，无T790M和未知T790M突变状态的患者的中位OS

　　结论：

　　该研究通过系统地临床分析，真实性贴近临床脑膜转移患者的治疗现状，为我们提供了诸多EGFR突变脑膜转移患者的临床流行病学信息；并抽丝剥茧，巧妙设置分组分型，实力证明奥希替尼对于EGFR突变的脑膜转移患者的绝对生存提升实力，死亡风险下降62%，且与T790M突变与否无关！为肺癌最难治脑膜转移中的EGFR亚型提供了强悍的数据依据。奥希替尼也依托其优秀的药物性质，获得了一线OS最长，二线T790M绝对地位、脑转移数据最优、脑膜转移生存时间最长、罕见突变和20ins也有疗效的全额大满贯！牛药是也！

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