罗氏“不限癌种”疗法Rozlytrek获欧盟批准

　　8月3日，罗氏宣布欧盟委员会(EC)已授予Rozlytrek(entrectinib)有条件的上市许可，用于12岁及以上患有神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的实体瘤成人和儿科患者，这些患者有局部晚期、转移性实体瘤或手术切除可能导致严重并发症，以及没有接受过NTRK抑制剂治疗、没有令人满意的治疗方案选择。同时，EC还批准了Rozlytrek用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，患者以前没有接受过ROS1抑制剂治疗。

　　此前，Rozlytrek已被欧洲药品管理局授予治疗NTRK融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿科患者的优先药物计划称号。

　　据悉，此次批准基于关键2期临床研究STARTRK-2、1期临床研究STARTRK-1和1期临床研究ALKA-372-001的综合分析结果，以及1/2期临床研究STARTRK-NG的数据。这些研究在15个国家和150多个临床试验站点进行招募，通过对这四项试验中504人的综合分析，评估了Rozlytrek的安全性和疗效。研究表明，Rozlytrek对多种NTRK基因融合阳性实体瘤有持久的反应，包括肉瘤、NSCLC、唾液乳腺样分泌性癌(MASC)、分泌性和非分泌性乳腺癌、甲状腺、结肠直肠、神经内分泌、胰腺、卵巢、子宫内膜癌、胆管癌，胃肠道肿瘤和神经母细胞瘤，以及ROS1阳性的NSCLC。

　　具体结果分析显示：

　　在NTRK融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者中，Rozlytrek缩小了一半以上的患者的肿瘤(ORR=63.5%;N=74)，在14种肿瘤类型中观察到了客观反应(平均反应持续时间[DoR]=12.9个月[9.3个月-未达到]，N=ORR定义的47名患者中的21名)。

　　在ROS1阳性的晚期NSCLC患者中，Rozlytrek缩小了73.4%的患者的肿瘤(ORR;N=94，至少随访12个月)，平均DoR为16.5个月[14.6-28.6个月])。在161名至少随访6个月的患者中，包括29%的中枢神经系统(CNS)转移患者，观察到ORR为67.1%。

　　在中枢神经系统转移患者中，观察到对Rozlytrek的客观反应，携带NTRK和ROS1基因改变患者的颅内ORR分别为62.5%和77.8%。

　　在儿科患者中，Rozlytrek缩小了所有携带NTRK基因融合(N=5)的儿童和青少年患者的肿瘤(显示在ORR上)，其中两人获得完全缓解(CR)。两名原发于CNS的高级肿瘤患者有客观反应，其中一名患者有CR。

　　目前，在一系列实体瘤类型中发现了NTRK基因融合，并且在某些罕见癌症中表达超过90%，但在一些常见肿瘤如肺癌和结肠直肠癌中表达不到1%。NTRK融合阳性肿瘤发生于NTRK1/2/3基因与其他基因融合时，将导致TRK蛋白发生改变，可激活参与某些类型癌症增殖的信号通路。NTRK基因融合存在于肿瘤中，而与肿瘤的起源组织器官无关。

　　ROS1是一种酪氨酸激酶，在控制细胞生长和增殖方面起着重要作用。当ROS1基因融合发生时，癌细胞以不受控制的方式生长和增殖。阻断这种异常信号会导致肿瘤细胞萎缩或死亡。ROS1基因融合发生在1%-2%的NSCLC患者中。

　　NTRK和ROS1基因融合使用生物标志物检测是最有效的方法，以确定谁是最有资格接受Rozlytrek治疗的患者。据悉，罗氏正在开发一种辅助诊断方法，帮助识别NTRK和ROS1基因融合的患者。

　　Rozlytrek是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，其活化融合可促进某些类型癌症的增殖。该药物于2019年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗12岁及以上的成人和儿科实体瘤患者，以及ROS1阳性的成人转移性NSCLC。2019年6月，日本厚生劳动省批准了Rozlytrek治疗NTRK融合阳性、晚期复发性实体瘤的成人和儿科患者，2020年2月又批准该药治疗ROS1阳性的NSCLC。截至目前，Rozlytrek还获得了澳大利亚、加拿大、以色列、新西兰、韩国等地区卫生监管部门的批准。

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