Nat Genetics：正常DNA修复过程可能导致癌变

　　超突变(hypermutation)是一种不寻常的现象，会立即导致附近的许多突变，从而严重破坏遗传物质并可能导致癌症的发生。

　　由ICREA研究人员Fran Supek领导的IRB巴塞罗那基因组数据科学实验室的研究人员发现了一种新型的超突变，称为突变雾(mutation fog)，它可以在每个细胞中产生数百个突变。此类突变分布广泛，但会在基因所在的基因组最重要区域中积累(所谓的常染色质)。

　　令人惊讶的是，科学家们还发现，新发现的超突变类型与正常的DNA修复过程有关。当细胞感觉到其DNA的不匹配时，它们会进行DNA修复反应，以保留遗传信息。值得注意的是，这种反应可能会与APOBEC酶偶联，该酶通常被人类细胞用来防御病毒侵染，并在对抗肝炎和艾滋病毒中起重要作用。基因组数据科学实验室的工作表明，在某些情况下，当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时，APOBEC会劫持DNA修复，从而产生突变雾。

　　文章作者Fran Supek解释说：“我们认为，这种由APOBEC驱动的突变雾具有诱变的潜力，该诱变的潜力可与甚至超过众所周知的强致癌物(如烟草烟雾或紫外线辐射)相结合。”其他研究小组的最新工作表明，该过程在晚期转移性癌症中似乎更为活跃：它有助于癌症的发展，使其能够抵抗药物和放射线。 Supek补充说：“这一发现使APOBEC成为治疗癌症的诱人靶标。”

　　通过对包括肺肿瘤，乳腺肿瘤和黑素瘤等在内的6,000多种人类癌症基因组进行了全面分析，结果发现，雾突变是一种普遍现象。该研究的第一作者，博士和博士David Mas-Ponte说：“在某些肺癌或乳腺癌中，所有APOBEC突变的一半以上是由我们发现的超突变机制产生的。”

　　已知某些类型的癌症(例如子宫颈癌或某些头颈癌)是由于病毒引起的。但是，这项研究发现，由APOBEC系统引起的突变不仅存在于这些肿瘤中，而且还存在于目前未知与病毒相关的癌症中。进一步的工作应阐明触发APOBEC系统的原因。 Mas-Ponte补充说：“更好地理解APOBEC可能会对癌症治疗产生广泛的影响。”

　　相关结果发表在最近的《Nature Genetics》杂志上。(生物谷 Bioon.com)

　　资讯出处：Scientists discover that a normal DNA repair process can become a major source of mutations in cancer

　　原始出处：David Mas-Ponte et al. DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers, Nature Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41588-020-0674-6

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