如何通过靶向作用癌症干细胞来释放免疫疗法的抗癌潜能!

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Unleashing Immunotherapy by Targeting Cancer Stem Cells”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究揭示了如何通过靶向作用癌症干细胞来释放免疫疗法的潜力，文章中，研究人员通过对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)进行研究识别出了残留的癌症干细胞(CSCs)或许会作为癌症对免疫疗法耐受的机制，靶向作用CSCs或有望增强免疫疗法的效率从而减少肿瘤的复发和转移的发生。

　　每年全球有超过60万新发的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者，其发病率排名全球第六，HNSCC患者的5年存活率仅有63%，这是因为患者对当前可用的疗法反应有限，而且患者经常会出现疾病复发;而最近免疫疗法有望给HNSCC的治疗带来革命性的变革，但不幸的是，仅有不到20%的患者会对免疫检查点阻滞剂(ICB)产生反应，ICB主要会通过阻断PD-1来发挥作用，但其往往并不能产生持久的反应，目前研究人员迫切需要开发出新方法来实现患者持久性的治愈和疾病不复发。

　　HNSCC是一种异质性的癌症病变，而癌症干细胞往往被认为是一群分化不良的细胞群，其负责维持肿瘤的长期生长，并介导对疗法的耐受，由于这些特性的存在，消除CSCs或许就有望帮助增加免疫疗法的效率并实现患者持久性的反应。这篇综述报告中，研究人员就深入解析了在HNSCC中免疫疗法和靶向作用CSC之间的关联。利用细胞追踪技术，研究者表示，HNSCC的CSCs就能代表一类不同的细胞群体，其主要特点就是能表达BMI1，研究者利用4-硝基喹啉-1氧化物(4NQO)化学诱导的HNSCC模型进行研究，评估了组合性免疫疗法对BMI1+CSC群体的而影响，当利用顺铂和抗PD-1治疗后，研究者表示，虽然这种联合疗法能减少舌头HNSCC的病变和转移，但BMI1肿瘤细胞或许会被优先诱导细胞凋亡，从而促使肿瘤中的BMI1+CSCs富集，最终介导癌症的复发，这或许就表明，通过消除BMI1+CSCs就能增加联合免疫疗法的效率，的确，在HNSCC中遗传性地敲除BMI1+或利用小分子对其进行抑制或能增加肿瘤免疫细胞的浸润并有效增加顺铂和抗PD-1疗法对癌细胞的杀灭效果，就能进一步减少肿瘤的生长并抑制其转移，此外，相比单独使用组合性免疫疗法而言，靶向作用BMI1+CSCs就会减少HNSCC的复发。

　　研究者Jia及其同事通过研究发现，抑制BMI1或会导致细胞溶质中双链DNA损伤的积累，反过来还会刺激STING通路并激活干扰素信号、增加干扰素调节的趋化因子的表达，包括CCL5， CXCL9， CXCL10和CXCL11，这些趋化因子能够促进CD8+ T细胞的招募;研究者指出，通过BMI1对细胞衰老程序的抑制或可能会促进癌症免疫逃逸，在这种情况下，BMI1抑制剂或许就能扮演单一制剂的角色，或与顺铂联合使用来诱发DNA的损伤，BMI1的缺失往往被认为与T细胞衰老有关，这就提示，短期BMI1的抑制或会暴露HNSCC CSC的弱点，而BMI1抑制剂或会对T细胞产生长期的不利效应，实际上，Bmi1敲除的小鼠会表现出CD4+ CD8+胸腺细胞水平较低，而研究人员或许应该将这些结论转化到临床应用中去。

　　最后研究者表示，参与到免疫逃逸中的CSCs或能为开发靶向性药物提供新的思路，尽管如此，对CSCs进行更好地追踪并寻找新型标志物或许能改善科学家们寻找精准治疗性制剂的能力，以及有效区分正常细胞和癌细胞的水平，当前研究人员在肿瘤生物学中使用单细胞技术或能改善对CSCs的识别和追踪，这对于后期开发新型疗法应用于治疗癌症非常关键且重要。

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