PD-1+CTLA-4再次打造生存奇迹：打破胸膜间皮瘤15年无新药僵局

　　继传统的手术治疗、放疗、化疗后，肿瘤免疫治疗在临床上犹如皇冠上的珍珠一样闪耀。它克服了化疗药物的多药耐药等全身性的副作用，采取一种激发机体自身力量(免疫系统T细胞)的方式以达到对抗肿瘤的效果。目前，广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、癌症疫苗及免疫系统调节剂等多种方式。其中，免疫检查点抑制剂自被发现以来，一直都是学术界关注的热点。其中，纳武利尤单抗(PD-1)联合伊匹木单抗(CTLA-4)已被批准用于肝细胞癌、EGFR/ALK阴性转移性NSCLC等的治疗。

　　近日，Checkmate-743研究结果公布，纳武利尤单抗+伊匹木单抗再次打造生存奇迹，能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期(OS)，也打破了胸膜间皮瘤15年无新药的僵局。

　　恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种罕见且具有高度侵袭性的胸膜原发肿瘤，与石棉的暴露高度相关。MPM临床表现不典型，不同病理分型预后均较差，治疗手段有限。在先前未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者中，其中位OS不到1年，5年生存率约为10%。

　　MPM的治疗方案一直以化疗为主。2004年，临床发现铂类联合抗代谢类药效果有所提高，但是效果依然不能令人满意。后续发现培美曲塞联合卡铂缓解率达到43%，这是一个不小的突破。培美曲塞联合铂类成为MPM的标准治疗，一直沿用至今，也是NCCN指南推荐采用的首选方案。但虽然缓解率有所突破，生存期还是不够理想。

　　直到免疫治疗的出现，为胸膜间皮瘤的治疗带来了更多的机遇。此次纳武利尤单抗(PD-1)联合伊匹木单抗(CTLA-4)结果的出炉，为MPM患者带来了新的曙光。

　　CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗(培美曲塞联合顺铂或卡铂)相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性MPM(n=605)患者的治疗效果。

　　在该临床研究中，303例患者接受每两周一次纳武利尤单抗(3mg/kg)及每六周一次伊匹木单抗(1mg/kg)治疗，最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性。302例患者以21天为周期接受顺铂(75 mg/m2)或卡铂(AUC 5)联合培美曲塞(500 mg/m2)治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。

　　试验的主要终点为所有随机分组患者的总生存期(OS)，关键次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。探索性终点包括安全性、药代动力学、免疫原性和患者报告结局。

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