全球首个BCMA靶向疗法!葛兰素史克Blenrep获欧盟批准，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤!

　　葛兰素史克(GSK)近日宣布，欧盟委员会(EC)已有条件批准Blenrep(belantamab mafodotin，GSK2857916)，该药是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体药物偶联物(ADC)，适应症为：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂/一种免疫调节剂/一种CD38单抗难治、在最后一次治疗中被证明疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

　　今年8月初，Blenrep通过优先审查程序获得了美国FDA的加速批准，适应症与上述相同。根据肿瘤缓解率数据，该适应症通过加速审批程序获得批准。针对该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

　　值得一提的是，Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法，这是一款首创(first-in-class)的人源化抗BCMA疗法，适用于那些接受当前标准护理但病情进展的患者。Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。

　　尽管在临床治疗方面已经取得了进展，但多发性骨髓瘤(MM)仍然是一种无法治愈的毁灭性疾病，患者继续面临着循环治疗，每次复发都会导致预后恶化。

　　Blenrep是全球第一个被批准的抗BCMA疗法，具有一种全新的作用机制，代表了一种新的治疗方法，当患者对其他标准疗法停止反应时，可以求助于Blenrep治疗，该药有潜力变革目前选择有限的复发或难治性骨髓瘤患者的临床治疗。在美国和欧盟，Blenrep分别被授予了突破性药物资格(BTD)和优先药物资格(PRIME)，是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。

　　葛兰素史克首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示：“Blenrep的批准标志着欧洲患者向前迈出了重要一步，欧洲每年诊断出近5万例多发性骨髓瘤。不幸的是，这些患者中的大多数会复发或停止对现有疗法的反应，因此我很高兴今天的新闻将使治疗选择有限的患者能够获得第一个批准的抗BCMA疗法。”

　　此次批准，基于关键性性DREAMM-2研究的数据，包括13个月的随访数据。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往过度治疗的(heavily pretreated)R/R MM患者，这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中，患者被随机分为两组，接受每三周一次(Q3W)2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。

　　研究数据显示：Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率(ORR)为32%、中位缓解持续时间(DoR)为11个月、中位总生存期(OS)为13.7个月。安全性和耐受性与先前报道的Blenrep数据一致。2.5mg/kg组发生的最常见的不良反应(≥20%)为角膜病变/微囊样上皮改变(MEC;71%)、血小板减少症(38%)、贫血(27%)、视力模糊事件(25%)、恶心(25%)、发热(23%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(21%)、输液相关反应(21%)、淋巴细胞减少症(20%)。

　　对于接受当前可用的标准护理疗法但疾病仍在进展的R/R MM患者，治疗选择非常有限，预后也很差。DREAMM-2研究的最新随访结果进一步证明了Blenrep的潜力。该药的批准上市，将为这些患者提供一个重要的新治疗选择，帮助解决重大未满足医疗需求。

　　belantamab mafodotin作用机制

　　DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究(DREAMM-1至DREAMM-10)，正在评估Blenrep作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。之前公布的来自首个人体临床研究DREAMM-1的更新数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，Blenrep治疗的总缓解率(ORR)达到了60%。

　　在今年5月底召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展，调查了Blenrep(2.5mg/kg，Q3W)联合硼替佐米/地塞米松(BorDex)的疗效和安全性。

　　初步结果显示，Blenrep联合BorDex(B-Vd)治疗的总缓解率(ORR)达到了78%(n=14/18;95%CI:52.4-93.6)，50%为非常好的部分缓解(VGPR)、28%为部分缓解(PR)。获得临床受益(最小缓解或更好)的患者比例为83%(95%CI:58.6-96.4)。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变(MEC;56%)和血小板减少(61%)。无4级MEC病例。这些初步结果，证实了Blenrep联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力

　　BCMA为靶点的在研MM免疫疗法(来源文献—PMID：31277554)

　　多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场2017年接近140亿美元，预计2027年将达到近290亿美元。

　　BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T，百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb，安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC，葛兰素史克为代表)。

　　Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF(monomethyl auristatin-F)通过一种非裂解链接子(药物链接技术从西雅图遗传学取得授权)偶联而成的ADC药物。Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用)，同时诱导巨噬细胞介导ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞噬作用)。

　　Blenrep通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，将为该类癌症提供极具潜力的下一代免疫治疗选择。目前，Blenrep也正被开发用于其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者。

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