2020.V6版非小细胞肺癌NCCN指南更新！双免、RET/MET靶点有突破！

　　非小细胞肺癌得到诊疗可谓发展迅猛，日新月异。继今年6月NCCN2020.V5版非小细胞肺癌指南发布。近日，V6版指南对非小细胞肺癌诊疗规范再次进行了更新。此次更新要点仍然较多，双免进入一线推荐，小靶点方面又有两大靶点RET/MET进阶成为初治必检靶点，除此，还有众多更新。时不待我，一起领略一下最新版本！

　　靶向篇

　　一、RET、MET跻身晚期NSCLC一线常规检测推荐，六大靶点蔚为可观！

　　2020年小靶点进展飞速，疗效可观的药物喷薄而出，成就了肺癌小靶点领域的崛起。而此次NCCN指南，更是为此正名。在晚期初治非小细胞肺癌患者治疗环节，推荐对于非鳞非小细胞肺癌，在既往EGFR/ALK/ROS1/BRAF四大必检基因上，又新增了MET基因14突变的检测和RET基因融合的检测。形成了晚期非鳞癌的六大必查基因检测。靶向队伍进一步扩大！对于检测阳性的患者，优先选用靶向治疗！

　　1.MET14突变治疗

　　对于MET14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者，指南一线优先推荐使用卡马替尼，某些情况下可选择克唑替尼。（目前国内MET方面药物还是较为受限的。卡马替尼仅在国外获批。克唑替尼虽为国内上市药物但只兼跨MET靶点，疗效有限。目前还是非常期待来自和记黄埔的国产药物沃利替尼的上市，该药疗效数据公布不输进口，目前已经获得国内NMPA的优先审批，有望快速上市成为国内MET14的主导药物。）

　　药物数据展示：

　　今年MET领域进展颇丰，卡马替尼通过了FDA的获批上市，替泊替尼通过了日本的审批上市，国产的沃利替尼得到了中国NMPA的优先受理。三大药物在疗效上基本持平，汇总如下。值得一提的是，下表中，MET抑制剂除了在突变外，还在MET扩增上做出了一些成绩。同时基于MET靶点在EGFR/ALK耐药上占据重要地位和比例，EGFR抑制剂+MET抑制剂的联合研究也频获阳性结果。未来MET的肺癌应用获益人群将不断增多！

　　2.RET融合治疗

　　对于RET融合的晚期肺癌患者，本次指南一线优先推荐使用Selpercatinib（LOXO-292）,在某些情况下推荐卡博替尼（Cabozantinib）、凡德替尼或（Vandetanib）。

　　药物数据展示：

　　LOXO-292基于85%的绝对高有效率，成为了RET基因全球首个获批的靶向药物。卡博替尼和凡德他尼因兼具RET靶点也具有一定的临床疗效。而同时，今年ASCO还公布了另一款BLU—667的RET数据结果，疗效也相当可观。RET部分新药辈出，后劲十足！

　　二、EGFR-TKI联合抗血管进入NCCN指南推荐

　　在EGFR单药研发进入瓶颈期后，EGFR的联合治疗百花齐放，频曝高疗效数据。基于今年FDA的获批及NEJ026结果的公布，两大靶向联合抗血管方案（厄洛替尼联合雷莫卢单抗、厄洛替尼联合贝伐单抗）正式被写进指南，成为了EGFR阳性的NSCLC患者的一线可选方案。（目前国内学者也在进行EGFR精细化治疗理念的普及，有共识认为对于L858R突变的患者单药TKI疗效没有19DEL好，可一线采用这种联合方案。但是目前尚无总生存上的对比数据，以及在脑转移、胸腹水等特异患者的数据，期待进一步的探索挖掘。）

　　药物数据展示：

　　（1）2020年6月1日，礼来宣布FDA批准雷莫芦单抗与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。基于III期RELAY研究，该研究显示：雷莫芦单抗+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼显著改善了患者的无进展生存期，PFS分别为19.4vs12.4个月，下调了41%的疾病进展和死亡风险，具有明确统计学差异(HR=0.59;95%CI,0.46,0.76;p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时，OS数据尚未成熟。

　　（2）厄洛替尼联合贝伐单抗的疗效在NEJ026研究中证实，这是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼联合贝伐单抗或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。结果显示：联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点。

　　且无论EGFR突变亚型如何，厄洛替尼+贝伐单抗均显示PFS优势，遗憾的是并未将PFS优势转化为OS优势。

　　以上两个研究均显示TKI+抗血管生成联合治疗方式，能够延缓一代TKI耐药的时间，展现了靶向联合抗血管的广大前景。

　　三、奥希替尼耐药处理和脑膜转移治疗推荐

　　1.由于越来越多的基因分析显示，TKI耐药后有2%-15%的比例患者会出现小细胞肺癌类型的转化，而这部分患者应该立即添加小细胞肺癌的治疗可获得临床缓解。因此本次指南推荐对于奥希替尼耐药后出现多发病灶转移的患者应考虑重新进行活检以排除SCLC的转化。（临床上也可以通过兼顾肿瘤指标NSE以及检测报告RB1/TP53来协助预测）

　　2.对于EGFR进展性的脑膜转移患者，不论有无T790M突变，奥西替尼为唯一推荐，使用剂量为160毫克。

　　药物数据展示：

　　BLOOM是一项I期前瞻性研究，评估了三代EGFR抑制剂奥西替尼（Osimertinib）在已接受过EGFR抑制剂治疗的LM的NSCLC患者中的疗效和安全性。研究入组41例经细胞学证实为LM的患者，每天接受一次160mg奥西替尼治疗。结果显示：有84%的患者（可评估的31人中有26人）脑部以外的肿瘤病灶都发生了不同程度的缩小！平均缩小程度36%！另外有28%的患者（40人中有11人）治疗后脑脊液中确认无肿瘤细胞。总体而言，研究者评估的ORR为41％（95％CI，26％-58％），中位DoR为8.3个月（95％CI，5.6-16.5个月）。研究者评估的中位PFS为8.6个月（95％CI，5.4-13.7个月），成熟度（疾病进展或死亡占比）78％；中位OS为11.0个月（95％CI，8.0-18.0个月），成熟度68％。

　　奥西替尼对脑膜转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者的中枢神经系统功能改善表现出良好治疗效果，每天160mg剂量的安全性可控。

　　四、BRAFV600E突变新增威罗菲尼或达拉菲尼单药用药

　　此次指南中，对于BRAFV600E突变的NSCLC患者一线用药，除了达拉菲尼联合曲美替尼的一线优先方案外，另外新增“其他推荐方案”威罗菲尼或达拉菲尼单药。

　　药物数据展示：

　　BRAF今年的成绩颇丰，肺癌只是一角。作为一个多癌种共有的驱动基因，其今年最亮眼的数据来自于黑色素瘤一线的阿替利珠单抗联合维莫非尼联合考比替尼的数据，有效延长PFS（15.1月：10.6个月），FDA迅速获批后，BRAF进入了靶免联合第三阶梯阶段，希望此类方案在肺癌领域重复出高疗效数据。

　　免疫篇

　　一、O+Y双免治疗两大方案正式进入晚期肺癌一线选择，覆盖鳞癌非鳞，不论PDL1阴阳性！

　　今年双免方案获得了两大双阳结果，chekcmate227研究和checkmate9LA研究，提出了O+Y双免、O+Y+2周期短化疗两大方案，并迅速获得了FDA的批准。正式将晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌带入无化疗模式。在PDL1阴性和阳性患者群均获得阳性结果！全线覆盖！

　　药物数据展示：

　　（1）CheckMate-227Part1研究是一项多中心、开放、随机Ⅲ期试验，对比含铂双药化疗与nivolumab或nivolumab+ipilimumab在未接受治疗的EGFR/ALK突变阴性的晚期或复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。今年ASCO公布了227研究3年OS随访结果：PD-L1≥1%患者组，1/3患者活过3年，比传统化疗降低21%死亡风险；PD-L1＜1%患者组，相比化疗，PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS获益度更大，HR0.64（95%CI,0.51~0.81），3年OS率为34%（NIVO+IPI），20%（NIVO+化疗）和15%（化疗），双向倍增！下调了36%的死亡风险。

　　Checkmate-9LA研究是一项多中心、开放、随机Ⅲ期试验，对比含铂双药化疗与NIVO+IPI+2周期化疗在未接受治疗的EGFR/ALK突变阴性的晚期或复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示：相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。中位OS分别为15.6vs10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。1年的OS率分别为63%和47%。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，疗效评估均显示出临床获益。而2周期的短化疗的加入也解决了免疫起效缓慢，化免早期曲线交叉的尴尬问题。临床实用性强。

　　二、阿替利珠单抗被纳入PDL1>50%NSCLC（鳞和非鳞）一线优先推荐方案

　　V6版指南中，PDL1>50%NSCLC（鳞和非鳞）一线优先推荐方案新增阿替利珠单抗，打破了K药单药在PDL1>50%晚期NSCLC的垄断地位。

　　药物数据展示：

　　IMpower110是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，对比了阿特珠单抗和标准化疗一线治疗经PD-L1筛选的572例IV期NSCLC患者。主要研究终点为总生存期（OS）。中位随访时间15.7个月，中期分期结果显示：阿特珠单抗和化疗使PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）组患者的中位OS达到20.2月vs.13.1月(HR=0.59,95%CI:0.40~0.89;P=0.0106)；12个月OS率为64.9%vs.50.6%；PD-L1高表达组的中位PFS分别为8.1月vs.5.0月；12个月PFS率为36.9%vs.21.6%。两组的ORR分别为38.3%vs.28.6%，DoR分别为NE(1.8+~29.3+)vs.6.7个月(2.6~23.9+)。基于IMpower110研究，美国食品药品监督管理局（FDA）今年宣布批准阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达的转移性NSCLC成人患者。

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