帕博利珠单抗单药治疗疾病进展后，联合仑伐替尼达PR！

　　在昨天的文章中，我们报道了孙惠川教授针对免疫联合方案的精彩解读，同时，我们也做了一个小小的投票。根据投票结果，大部分患者首选的免疫联合方案就是“可乐”组合。那今天我们就用事实说话，带大家看一个“可乐”组合的经典案例，该例患者在接受K药单药治疗后疾病进展，后接受仑伐替尼联合K药治疗后达到PR，证明了这一组合的无限潜力！

　　经典案例：

　　帕博利珠单抗单药治疗无效，联合仑伐替尼达PR

　　患者基本情况

　　患者女性，62岁，最初由超声发现肝脏肿块，后经MRI证实，肿瘤生长于门静脉周围，压迫下腔静脉。

　　临床情况良好：ECOG评分为0，没有肝硬化的迹象

　　血液学检查：胆红素和INR正常，白蛋白30.5g/L。肝酶升高：gGT485U/L、AP945U/L、ALT146U/L、AST122U/L。

　　组织活检：肝活检组织学证实肝细胞癌，但未显示任何脂肪肝疾病、炎症或其他先前存在的危险因素的迹象

　　确诊：Ib期中央型肝细胞癌

　　抗肿瘤治疗过程

　　1、手术切除4个月后肿瘤复发

　　2018年2月，行扩大右肝切除术，切除I、IV-VIII节段。术后4个月超声提示III节段1.7cm可疑肿瘤，肝脏MRI进一步证实肿瘤复发，左侧余叶多发新病灶。在右肝叶前腹至腹壁处发现肝外肿瘤形成，达2.4cm，多处肺转移，影像学显示肝内门静脉血栓形成。

　　2、索拉非尼一线治疗，联合TACE肿瘤进展

　　2018年6月，患者开始服用索拉非尼400mg/d，3周后增加至600mg/d。肝脏II段采用经导管动脉化疗栓塞术(TACE)。6周后，病情进一步恶化，肺部转移更加严重。

　　3、帕博利珠单抗单药二线治疗出现新发病灶，TACE+放疗无效

　　2018年8月，治疗改为帕博利珠单抗单药使用(200mg/q3w)。两个月后，肝脏MRI显示肿瘤进一步发展，出现多发性、新发的可疑HCC病变，特别是腹壁10厘米的肝外转移灶。对肝外肿物行附加TACE治疗。两周后，患者表示疼痛越来越严重，为了治疗肝外疾病，对肝脏进行了姑息性放疗(30Gy分10次治疗)。

　　4、卡博替尼三线治疗，肺转移进展明显

　　2018年11月，改为卡博替尼（40mg/d）治疗，3个月后，间断增加卡博替尼剂量至60mg/d，疾病稳定。然而，在整体治疗6个月后，病变进展，肺部转移明显进展。

　　5、帕博利珠单抗联合仑伐替尼四线治疗，3个月后达PR

　　2019年4月，患者换用仑伐替尼(12mg)和帕博利珠单抗(200mg/q3w)联合治疗。同时，因为肿瘤导致肾脏流出道明显狭窄和收缩，患者接受了右肾和输尿管的支架治疗。值得注意的是，开始仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗3个月后，疗效评价为部分反应（PR），所有肝内和肝外转移消退（图3）。3个月后，肺和肠系膜转移进一步消退（图4），大的肝细胞癌病变主要发生在腹腔（图5）。

　　不幸的是，患者在被诊断为HCC21个月后死亡，尽管确诊为大的中央肝细胞癌，但由于多模式治疗以及仑伐替尼和帕博利珠单抗的有效联合治疗，该患者存活了21个月。

　　荣登ASCO，一线治疗肝癌总生存期长达22个月，已获得突破性疗法认定！

　　在2020ASCO的壁报讨论中，也更新了“可乐”组合一线治疗肝癌的临床数据，中位OS达22个月，毫无疑问地证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的优异疗效。

　　KEYNOTE-524/Study116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究。患者接受每3周一次静脉输注200mg剂量帕博利珠单抗，同时每日一次口服仑伐替尼(根据基线体重：<60公斤，8mg；≥60公斤，12mg)。主要终点是客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)。

　　所有患者的ORR为46%(95%CI,36~56.3)，CR达11%；mPFS为9.3个月(95%CI,7.1~9.7)；mOS为22.0个月(95%CI,20.4~NE)；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%）。

　　此次ASCO更新数据显示，肿瘤缓解率达到了46%，CR占比11%，总生存期（OS）更是长达22个月之久！但因为是单臂研究，缺少对照，该治疗方案究竟能带来多大的生存获益还有待于Ⅲ期研究的证实，目前Ⅲ期临床试验正在开展中。

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