全球最值得期待的8大肺癌新药

　　在中国，肺癌的发病率和死亡率位居所有癌症的首位，但目前我们的治疗方式相对有限，已经上市的药物还远远不能满足病人的需求。患者都寄希望于未来肺癌领域的新药研发，这也是整个医药行业的热点领域之一。

　　今天我们就来盘点下8个尚未全球上市，但潜力较大的肺癌药物。不少药物离上市真的只差“临门一脚”了~

　　1Canakinumab——或可降低肺癌死亡风险达77%

　　医学史上有许多重大突破来自于意外发现，比如西地那非一开始是奔着治疗心血管疾病去的，最后却成为了治疗男性勃起功能障碍的良药。

　　Canakinumab（卡那奴单抗，ACZ885）也是这样一种“跨界”药物，尽管最初的研发目的是降低心血管疾病的风险，但在分析研究数据时却发现可以大幅降低肺癌发生率和死亡风险（癌症转移的真凶竟是慢性炎症，“消炎药”降低77%的肺癌死亡）。

　　这项CANTOS研究发表于2017年的《新英格兰医学杂志》，作为一种抑制白介素-1β（IL-1β）的选择性、高亲和力、完全人源性单克隆抗体，卡那奴单抗通过阻止IL-1β活性、抑制炎症发生，从而改善患者的心血管状况。

　　并且，研究意外发现，卡那奴单抗还显著降低肺癌的发生率和死亡率，其中降低肺癌死亡风险达77%！

　　目前，卡那奴单抗联合PD-1抑制剂一线治疗非小细胞肺癌的III期研究——CANOPY-1研究正在进行中，在中国的牵头单位为吉林省肿瘤医院。

　　2AMG510——攻克KRAS突变，打破“不可成药”魔咒

　　KRAS突变作为人类癌症中最常出现的驱动基因，从最初发现至今的30多年里，由于蛋白过于“圆润”无可结合位点，还没有开发出一款直接针对KRAS突变的靶向药物。

　　而在2019年，针对KRASG12C这一可结合靶点的抑制剂AMG510终于攻破了这一堡垒，让“不可成药”的魔咒将成历史（KRAS突变克星出现！肺癌喜迎三大高效靶向药，疾病控制率达100%）。

　　KRASG12C是一种KRAS突变的特定类型，约占所有KRAS突变的44%，其中在非小细胞肺癌中最常见，占14%。AMG510就是专门针对这种突变亚型，最早在2013年被研发，是首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　2019年WCLC大会上，在可评估疗效的23例肺癌患者中，有效率为48%，疾病控制率达到96%。如果使用960mg剂量，AMG510的有效率能提升到54%，疾病控制率达到100%。

　　目前，FDA已经授予AMG510孤儿药资格，用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结直肠癌。2020年3月9日，国家药监局（CDE）官网更新，AMG510临床申请获药审中心承办，不久后将开始临床招募。

　　3普拉替尼——除了LOXO-292，又一款RET抑制剂“初战告捷”

　　RET是一个对细胞生长非常重要的基因，常见的致癌变化有两种：融合突变和点突变，主要存在与肺癌和甲状腺癌中。

　　在非小细胞肺癌患者中，RET融合突变的患者只占1%~2%，特征与EGFR/ALK突变类似，那就是腺癌患者比例高，不抽烟的患者比例高，年轻患者比例高。

　　并且RET融合突变的患者对PD-1/PD-L1单抗治疗不敏感，主要靠化疗或者多靶点的抑制剂（比如卡博替尼），不仅疗效欠佳，而且副作用较大。

　　最近几年，高选择性的RET抑制剂终于被开发出来。2020年5月8日，Selpercatinib（LOXO-292）在美国获批上市，成为全球第一个上市的特异性RET靶向药。

　　除了这一款已经获批的RET抑制剂，2020ASCO年会还报道了另一款名为Pralsetinib（BLU-667）的RET靶向药。目前针对该药的II期临床研究结果已初获“端倪”：总有效率可达65%，一线使用的患者73%有肿瘤缓解的迹象，95%的患者至少能够实现病情稳定。

　　2020年8月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，基石药业RET抑制剂普拉替尼胶囊（PralsetinibCapsules）拟纳入优先审评品种名单，适应症可能为经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者。

　　这意味着普拉替尼离国内上市不远了。

　　4JNJ-372——解决三代靶向药耐药难题

　　EGFR三代靶向药耐药一直是急需解决的难题。同时，在EGFR突变类型中，还存在一类我们尚无法拿下的“最难治突变”EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins），1~3代靶向药疗效都不好。

　　JNJ-372是一种可以同时靶向EGFR和MET蛋白的双特异性抗体药物。

　　2019年ASCO报道了其针对EGFR和MET突变的疗效的一项I期临床研究：CHRYSALIS研究，纳入108例经治EGFR突变（包括敏感突变、外显子20插入突变及其他罕见突变）晚期非小细胞肺癌患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果显示，58例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解，总有效率为28%（16例部分缓解患者中：8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它）。

　　2020年ASCO报道了CHRYSALIS研究的第二阶段数据，研究纳入50例EGFR外显子20插入突变患者，结果显示，在39例可评估疗效的患者中，整体有效率为36%，其中经治患者有效率达到41%；总体人群中位无进展生存期为8.3月，经治患者为8.6月。

　　2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-372突破性疗法认证，用于治疗EGFR外显子20插入突变且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。

　　一旦获批，这将是EGFR外显子20插入突变患者的首款靶向疗法。

　　5Mobocertinib——用于EGFR外显子20插入突变疗效突出

　　针对上文提到的“最难治突变”，除了JNJ-372，新型靶向药Mobocertinib（TAK-788）的出现有望解决EGFR外显子20插入突变的世界难题。

　　Mobocertinib是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，日前美国FDA已授予突破性疗法认定资格。

　　2020AACR年会报道了I/II期临床试验的结果。28例可供评估的EGFR20外显子插入突变经治非小细胞肺癌患者，有效率为43%，中位无进展生存期为7.3个月。

　　目前，Mobocertinib对比化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变复发性或晚期非小细胞肺癌患者的III期临床试验正在全球开展。

　　6沃利替尼——有望成为国内首个上市的MET抑制剂

　　MET的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中，Tepotinib、Capmatinib和沃利替尼是目前研究数据较多的3个药物。

　　2020年3月25日，Tepotinib被日本厚生劳动省批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者，成为全球首个口服MET抑制剂。除此之外，2020年5月6日，Capmatinib也被美国FDA批准上市。

　　沃利替尼是一种强效、高选择性的口服小分子MET抑制剂。2020年ASCO年会上公布的II期临床研究数据显示，沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者，有效率为49.2%，疾病控制率为93.4%，缓解持续时间为9.6个月。

　　2020年7月，国家药品监督管理局正式将沃利替尼用于MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌的新药上市申请纳入优先审评，有望成为国内首个上市的MET抑制剂。

　　7Patritumabderuxtecan——全面对抗各种类型的EGFR耐药

　　Patritumabderuxtecan（U3-1402）是基于约57%-67%的EGFR突变非小细胞肺癌患者均携带HER3蛋白表达而研发的。

　　它是一种靶向HER3的抗体偶联药物，让靶向HER3的单抗与一种新型的细胞毒素手拉手连起来，单抗那只“手”是“带路党”，将U3-1402精准广泛的邀请进肿瘤细胞内，然后U3-1402在肿瘤细胞里和单抗“分手”，释放出携带大量细胞毒素的另一只“手”，杀灭肿瘤细胞。

　　在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，U3-1402更新的数据显示：I期临床的30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的，中位随访4.5个月时发现：

　　23例可评估的患者中，疾病控制率超过95%；

　　对5例Del19/T790M/C797S三重基因突变的患者均起效，23例患者中6例部分缓解，客观缓解率超过四分之一；

　　对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。

　　2020年8月8日，一项评估Patritumabderuxtecan（U3-1402）和奥希替尼联合治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验合作正式开始，旨在探索治疗EGFR突变非小细胞肺癌的新方案。

　　8Oncoprex——挑战EGFR靶向耐药，同时增强化疗及免疫治疗疗效

　　作为一种新型抗肿瘤药物，Oncoprex隶属于基因治疗。Oncoprex的活性成分TUSC2基因（又称FUS1）是一种抑癌基因，在肺癌中表现出抗肿瘤作用（挑战EGFR靶向耐药，基因疗法缘何成为“万金油”）。

　　Oncoprex基因疗法就是将TUSC2基因封装进由带正电荷的脂质分子制成的纳米囊里，然后通过静脉注射进身体里，一旦囊泡和肿瘤细胞结合，TUSC2基因就被释放到肿瘤细胞里，从而恢复抑癌功能。

　　在2015年发表的一项研究中，补充外源性的TUSC2基因使肺癌细胞对EGFR抑制剂的敏感性增加了，甚至EFGR敏感突变阴性的肺癌细胞也对治疗有了反应。2018年的一项研究在KRAS突变的小鼠模型中，TUSC2纳米微粒联合PD-1单抗可显著降低肿瘤生长，延长生存期。

　　根据官网公开的数据，Oncoprex联合厄洛替尼的I/II期临床试验显示，总体疾病控制率为78%，显著优于以往试验中58%的疾病控制率，表明Oncoprex可以克服厄洛替尼的耐药问题。

　　2020年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Oncoprex联合奥希替尼治疗非小细胞肺癌快速审核资格。除此之外，Oncoprex和帕博利尤单抗（K药）免疫治疗的联合疗法也正在试验计划当中。

　　只要思想不滑坡，办法总比困难多！面对久治不愈的肺癌，全世界的科学家、医生都在和我们并肩作战！期待有越来越多的药物上市，给患者提供更多更适宜的选择！

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