肺癌罕见靶点突变踏浪而来 你PICK谁?

　　过去二十年间，肿瘤靶向驱动基因的发现使NSCLC的治疗策略发生了革命性的变化。针对EGFR突变和ALK重排的靶向治疗取得了巨大的成功，相比化疗大幅改善患者的生存期、耐受性和生活质量。迄今为止，成功“出道”的EGFR-TKI包括一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代阿法替尼和达克替尼，以及三代奥希替尼和阿美替尼;ALK抑制剂则有一代克唑替尼、二代阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代劳拉替尼。(注：布格替尼和劳拉替尼在国内尚未上市)

　　来源：NextMed数据库

　　“前浪”涛声依旧，“后浪”已然澎湃。随着靶向治疗药物的快速发展，针对ROS1融合、BRAF突变、RET融合、cMET突变、NTRK融合、HER2突变等少见突变的临床研究进展迅速，有的已获批或被列入优先审评。更有甚者，《新英格兰医学杂志》(NEJM)继上周正式发表RET激酶抑制剂Selpercatinib用于治疗NSCLC和髓样甲状腺癌(MTC)的临床试验结果，本周又接连发表两篇MET受体选择性抑制剂的积极临床结果。

　　新型高选择性抑制剂的引入将靶向治疗的用途扩大至罕见和超罕见患者亚群，进一步丰富了晚期NSCLC的治疗手段。本文将结合医药魔方数据库和相关文献，带您一起回顾这些罕见靶点突变的“乘风破浪”之旅。

　　关键信号通路(来源：OncoTargets and Therapy)

　　里程碑事件(来源：Current Oncology Reports)

　　八仙过海各显神通

　　适应症-用药方案汇总(来源：NextMed数据库)

　　潜力十足ROS1

　　ROS1突变的形式为融合，最早发生于神经胶质瘤，后在肺癌中发现。作为肺癌的一种新亚型，在NSCLC中发生率低，约1%~2%，多见于年轻女性及不/少吸烟的肺腺癌人群，且很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠。迄今为止，ROS1重排NSCLC的治疗选择主要包括克唑替尼和恩曲替尼。

　　来源：NextMed数据库

　　PROFILE1001研究的ROS1队列和OO12-01研究是目前最重要的两项前瞻性临床试验。PROFILE1001 ROS1研究入组了50例ROS1突变阳性患者，其中80%以上为二线治疗以后的患者，客观缓解率(ORR)可达72%，中位无进展生存期(PFS)为19.2个月，比克唑替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的数据更可观，因此2016年NCCN推荐克唑替尼作为一线治疗标准。

　　2018年，由吴一龙教授牵头的Ⅱ期OO12-01研究的前瞻性研究结果公布，这是克唑替尼针对东亚ROS1阳性人群的一个大型Ⅱ期临床试验，是迄今为止样本含量最大的研究，共入组127例ROS1阳性的NSCLC患者，其中81%为后线治疗。结果显示，克唑替尼组的ORR达到71.7%，中位PFS为15.9个月，与既往基于高加索人群的研究数据相似。

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　　广谱抗癌药恩曲替尼的获批，则是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据。根据2019年12月发表在《柳叶刀·肿瘤学》(The lancet oncology)的最新汇总分析结果显示，恩曲替尼对ROS1融合阳性NSCLC患者的ORR为77%，中位缓解期(DOR)为24.6个月，颅内ORR高达55.0%。

　　未来，随着新型药物的发现，ROS1阳性患者的序贯策略将接受新的挑战，尤其考虑到目前缺乏头对头比较。

　　冉冉新星BRAF

　　BRAF突变在NSCLC中多发生于腺癌，约占肺腺癌的3%~8%，其中约50%是BRAF V600E突变。虽然BRAF V600E特异性抑制剂单药也具有一定的临床活性，但与MEK抑制剂联合可进一步改善预后。

　　Planchard教授团队开展了一项达拉非尼单药或联合用于晚期BRAF V600E突变NSCLC(BRF 113928)的II期试验，结果令人欣喜。研究分为两个阶段。第一阶段对经治BRAF V600E突变的NSCLC患者行达拉非尼单药治疗，达到主要终点后启动第二阶段研究。

　　来源：NextMed数据库

　　在第二阶段，分为以下三个队列进行评估：达拉非尼单药组(队列A)，达拉非尼与曲美替尼联合治疗经治患者组(队列B)及达拉非尼与曲美替尼联合治疗初治患者组(队列C)。队列A中， ORR为33%，DCR为58%，DOR为9.6个月。队列B中，ORR为63.2%，中位PFS为9.7个月，6个月OS为82%。基于以上结果，美国FDA于2017年6月批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期或转移性NSCLC患者。

　　队列C经过中位15.9个月随访， ORR为64%，DCR为75%，中位PFS为14.6，中位OS为24.6个月，远远优于传统化疗。在BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的一线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼具有优异的疗效，可管理的安全性，使得BRAF V600E成为转移性NSCLC第四个写入NCCN指南的基因组生物标志物，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。

　　高歌猛进RET

　　RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群的发生率约为1.6%。RET靶向疗法的最初成功来自病例报告和病例系列研究所报道的多激酶抑制剂，包括凡德他尼和卡博替尼，但获益较为有限， ORR为18%~47%，PFS为4.5个月左右。

　　来源：NextMed数据库

　　近年来新的靶向药物的出现，给RET融合患者带来新的希望。全球I/II期试验LIBRETTO-001显示，Selpercatinib(LOXO-292)对RET融合阳性NSCLC的临床疗效极佳而毒性轻微。FDA根据这一结果于2020年5月批准了Selpercatinib用于治疗RET改变的癌症，包括RET融合阳性NSCLC。该研究于2020年8月27日在NEJM正式发表。

　　研究者在NSCLC队列中纳入了未经治和接受过铂类化疗患者。在39例未接受过治疗的患者中，ORR为85%，所有靶病变均缩小。在105例接受过化疗的患者中，ORR为64%。根据独立评审委员会(IRC)评估的mDOR为17.5个月，中位PFS为16.5个月。此外，该药物的耐受性非常好，药物相关毒性导致的停药率只有2%，其中最常见的是高血压和肝功能检测结果升高。

　　值得一提的是，选择性RET抑制剂联合EGFR-TKI可能有助于管理由于RET融合导致的EGFR-TKI继发性耐药;然而，尚需进一步的临床研究验证。

　　惊喜不断MET

　　MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中在3%的肺腺癌中发现了MET外显子-14突变。针对MET小分子激酶区抑制剂主要分为三类，其中I型MET-TKI已经处于临床研发探索阶段，又可细分为Ia型抑制剂包括克唑替尼以及Ib型抑制剂包括卡马替尼、特泊替尼，Savolitinib以及APL-101。

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