这款日本上市的MET靶向药国内试验开招啦！MET突变/融合/扩增/过表达均有效！

　　昨日，新英格兰杂志发表了一篇研究，报道了替泊替尼（Tepotinib）在MET14跳读的非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效，这款上半年已经在日本获批上市的MET靶向药再次得到业界认可，登顶全球顶尖杂志。实力强劲！而这样一款国外上市药物目前在国内正式启动临床研究，招募MET14突变患者免费用药治疗，合适的患者抓住机遇文末入群报名。福利之余，为医患朋友整理带来替泊替尼在MET蛋白过表达、MET扩增、MET跳读、MET融合等多维MET异常患者的抗癌疗效展示。MET靶点虽小，但是可以服务于MET基因、EGFR基因、ALK基因三大类人群。了解MET，造福更多患者！

　　1.NEJM：替泊替尼治疗MET14跳读晚期肺癌患者，ORR可达46%！

　　这是一项开放标签的Ⅱ期临床研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予替泊替尼（500mg/d）。入组患者中43%的患者为初治患者，33%的患者接受过一线治疗进展，23%的患者接受过2线及以上治疗。11%的患者具有脑转移。1%的患者为肉瘤患者。研究的主要终点是根据RECIST1.1版确定的客观反应率（ORR）；次要终点是研究中评估的客观反应率，反应持续时间，无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

　　最终结果显示，联合活检亚组中，独立评价的客观缓解率为46%（95%CI，36-57），中位缓解时间为11.1个月；液体活检亚组中，客观缓解率为48%（95%CI36-61），中位缓解时间为9.9个月；组织活检亚组中，客观缓解率为50%（95%CI45-66），中位缓解时间为15.7个月。

　　研究者评估的缓解率为56％（95％CI，45-66），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI，6.7-11），研究人员发现2例患者完全缓解，53例患者部分缓解。液体活检组的反应率为56％（95％CI，43-68），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI，5.111）；组织活检组的反应率为62％（95％CI，48-74），中位无进展生存期为11个月（95％CI，5.7-17.1），且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。

　　在152例患者中，有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件，其中3级或更高不良事件发生率为28%，主要是7%的外周水肿。11%的患者因不良事件永久停药。

　　MET14跳读今年基于卡马替尼、替泊替尼、沃利替尼三大药物的出世，而成为肺癌靶向治疗上推荐必检的基因之一，地位明确提升！但是三种药物目前均未在国内上市，参加临床研究可作为合适选择。

　　2.吴一龙教授领衔INSIGHT研究：替泊替尼联合吉非替尼，有效治疗EGFR耐药后的MET扩增/过表达患者

　　今年5月的柳叶刀杂志上，刊登发表了吴一龙教授领衔开展的替泊替尼联合吉非替尼治疗EGFR耐药后的MET过表达/扩增NSCLC患者的一项开放标签的Ⅰb/Ⅱ期多中心随机试验（INSIGHT研究）。研究Ⅰb期为单臂治疗，标准剂量为3+3递增，进行剂量确认；扩展的Ⅱ期研究旨在评估替泊替尼联合吉非替尼与化疗对比在EGFR突变后T790M阴性患者的疗效和安全性。

　　在Ⅰb期中，患者每天口服一次300mg替泊替尼或500mg+吉非替尼250mg治疗。采用3+3剂量递增设计将500mg替泊替尼与吉非替尼联用作为推荐剂量。Ⅱ期研究中，患者随机分配为每天接受500mg替泊替尼联合吉非替尼或标准化疗（培美曲塞500mg/m2加顺铂75mg/m2或卡铂[曲线5-6的面积]），并按MET状态和以前的EGFRTKI治疗分层。

　　在Ⅰb期入组18例患者（300mg替泊替尼组n=6；在500mg替泊替尼组n=12），未观察到剂量限制性毒性，因此使用500mg替泊替尼作为推荐的Ⅱ期剂量。在Ⅱ期MET异常的患者人群中，对于EGFR突变TKI耐药后MET过表达高的患者，联合治疗组患者的mPFS和mOS均比化疗明显延长（mPFS：8.3个月vs4.4个月；mOS：37.3个月vs17.9个月）；对于EGFR突变TKI耐药后MET扩增的患者，联合治疗组患者的mPFS和mOS也均比化疗明显延长（mPFS：16.6个月vs4.2个月；mOS：37.3个月vs13.1个月）。与治疗相关的最常见的3级或更严重的不良事件是联合治疗组中的淀粉酶浓度升高（16％）和贫血（30％）。充分体现了替泊替尼在处理由MET无论是蛋白过表达还是基因扩增导致的EGFR靶向药耐药的患者的临床疗效！为奥希替尼耐药后MET通路异常的患者提供处理方案依据。

　　PFS:A.总体治疗人群B.MET高表达亚组C.MET扩增亚组

　　OS:D.总体治疗人群E.MET高表达亚组F.MET扩增亚组

　　3.替泊替尼对MET融合患者竟也有效！

　　既往我们对MET的研究往往集中于MET蛋白的过表达、MET基因的扩增突变，鲜少提及融合。但是基因的变异形式是多样的，我们未知的不代表不会是驱动因素。今年在外网上就报道了一例替泊替尼治疗MET融合肺癌的案例。在放化疗、克唑替尼均失利的情况下，替泊替尼强势挽救，迅速缓解！堪称绝处逢生。案例很经典。

　　患者43岁女性，无吸烟史，无明显病史。于2016年9月确诊局部晚期肺腺癌（ⅢA期；T2N2M0）。PD-L1无表达，EGFR突变及ALK、ROS1重排检测为阴性。

　　患者于2016年12月起接受联合放化疗，7个月后出现严重放射后皮炎和3级肺炎，CT扫描显示患者原发肿瘤增大，出现多中心下双侧肺和脑转移瘤。

　　高通量测序显示HLA-DRB1-MET基因融合，患者于2017年10月开始接受每天两次250mg克唑替尼治疗，仅经过几周的治疗便具有出色的临床反应，CT显示肺部和脑部病变已完全解决。

　　但是于2018年5月复发，疾病发展为症状性脑转移，共济失调，吞咽困难，疲劳，整体性精神运动发育迟缓，ECOG评分3分。

　　患者开始于6月接受口服地塞米松全脑放疗（WBRT；5次分20Gy）（每天4mg，每天四次）。部分症状改善，并于7月开始每日服用500mg替普替尼，1个月后剂量加倍，治疗2个月后神经系统状况明显改善，脑转移解决，无任何不良事件。患者能够兼职重返工作岗位。

　　患者保持9个月疾病无进展，直至2019年5月出现新的肺微结节伴胸腔积液和新的肝损害。于6月开始每天使用卡博替尼60mg作为三线治疗，8月CT显示胸膜积液和微结节完全消退，肝脏病变保持稳定，主要不良事件为1级口干燥症。2019年11月最后一次随访中，患者无症状，ECOG评分为1。

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