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这款日本上市的MET靶向药国内试验开招啦!MET突变/融合/扩增/过表达均有效!

发表时间:2020-09-06 18:42:00

  昨日,新英格兰杂志发表了一篇研究,报道了替泊替尼(Tepotinib)在MET14跳读的非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效,这款上半年已经在日本获批上市的MET靶向药再次得到业界认可,登顶全球顶尖杂志。实力强劲!而这样一款国外上市药物目前在国内正式启动临床研究,招募MET14突变患者免费用药治疗,合适的患者抓住机遇文末入群报名。福利之余,为医患朋友整理带来替泊替尼在MET蛋白过表达、MET扩增、MET跳读、MET融合等多维MET异常患者的抗癌疗效展示。MET靶点虽小,但是可以服务于MET基因、EGFR基因、ALK基因三大类人群。了解MET,造福更多患者!


  1.NEJM:替泊替尼治疗MET14跳读晚期肺癌患者,ORR可达46%!


  这是一项开放标签的Ⅱ期临床研究,共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者,每天给予替泊替尼(500mg/d)。入组患者中43%的患者为初治患者,33%的患者接受过一线治疗进展,23%的患者接受过2线及以上治疗。11%的患者具有脑转移。1%的患者为肉瘤患者。研究的主要终点是根据RECIST1.1版确定的客观反应率(ORR);次要终点是研究中评估的客观反应率,反应持续时间,无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。


  最终结果显示,联合活检亚组中,独立评价的客观缓解率为46%(95%CI,36-57),中位缓解时间为11.1个月;液体活检亚组中,客观缓解率为48%(95%CI36-61),中位缓解时间为9.9个月;组织活检亚组中,客观缓解率为50%(95%CI45-66),中位缓解时间为15.7个月。


  研究者评估的缓解率为56%(95%CI,45-66),中位无进展生存期为8.5个月(95%CI,6.7-11),研究人员发现2例患者完全缓解,53例患者部分缓解。液体活检组的反应率为56%(95%CI,43-68),中位无进展生存期为8.5个月(95%CI,5.111);组织活检组的反应率为62%(95%CI,48-74),中位无进展生存期为11个月(95%CI,5.7-17.1),且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。


  在152例患者中,有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件,其中3级或更高不良事件发生率为28%,主要是7%的外周水肿。11%的患者因不良事件永久停药。


  MET14跳读今年基于卡马替尼、替泊替尼、沃利替尼三大药物的出世,而成为肺癌靶向治疗上推荐必检的基因之一,地位明确提升!但是三种药物目前均未在国内上市,参加临床研究可作为合适选择。


  2.吴一龙教授领衔INSIGHT研究:替泊替尼联合吉非替尼,有效治疗EGFR耐药后的MET扩增/过表达患者


  今年5月的柳叶刀杂志上,刊登发表了吴一龙教授领衔开展的替泊替尼联合吉非替尼治疗EGFR耐药后的MET过表达/扩增NSCLC患者的一项开放标签的Ⅰb/Ⅱ期多中心随机试验(INSIGHT研究)。研究Ⅰb期为单臂治疗,标准剂量为3+3递增,进行剂量确认;扩展的Ⅱ期研究旨在评估替泊替尼联合吉非替尼与化疗对比在EGFR突变后T790M阴性患者的疗效和安全性。


  在Ⅰb期中,患者每天口服一次300mg替泊替尼或500mg+吉非替尼250mg治疗。采用3+3剂量递增设计将500mg替泊替尼与吉非替尼联用作为推荐剂量。Ⅱ期研究中,患者随机分配为每天接受500mg替泊替尼联合吉非替尼或标准化疗(培美曲塞500mg/m2加顺铂75mg/m2或卡铂[曲线5-6的面积]),并按MET状态和以前的EGFRTKI治疗分层。


  在Ⅰb期入组18例患者(300mg替泊替尼组n=6;在500mg替泊替尼组n=12),未观察到剂量限制性毒性,因此使用500mg替泊替尼作为推荐的Ⅱ期剂量。在Ⅱ期MET异常的患者人群中,对于EGFR突变TKI耐药后MET过表达高的患者,联合治疗组患者的mPFS和mOS均比化疗明显延长(mPFS:8.3个月vs4.4个月;mOS:37.3个月vs17.9个月);对于EGFR突变TKI耐药后MET扩增的患者,联合治疗组患者的mPFS和mOS也均比化疗明显延长(mPFS:16.6个月vs4.2个月;mOS:37.3个月vs13.1个月)。与治疗相关的最常见的3级或更严重的不良事件是联合治疗组中的淀粉酶浓度升高(16%)和贫血(30%)。充分体现了替泊替尼在处理由MET无论是蛋白过表达还是基因扩增导致的EGFR靶向药耐药的患者的临床疗效!为奥希替尼耐药后MET通路异常的患者提供处理方案依据。


  PFS:A.总体治疗人群B.MET高表达亚组C.MET扩增亚组


  OS:D.总体治疗人群E.MET高表达亚组F.MET扩增亚组


  3.替泊替尼对MET融合患者竟也有效!


  既往我们对MET的研究往往集中于MET蛋白的过表达、MET基因的扩增突变,鲜少提及融合。但是基因的变异形式是多样的,我们未知的不代表不会是驱动因素。今年在外网上就报道了一例替泊替尼治疗MET融合肺癌的案例。在放化疗、克唑替尼均失利的情况下,替泊替尼强势挽救,迅速缓解!堪称绝处逢生。案例很经典。


  患者43岁女性,无吸烟史,无明显病史。于2016年9月确诊局部晚期肺腺癌(ⅢA期;T2N2M0)。PD-L1无表达,EGFR突变及ALK、ROS1重排检测为阴性。


  患者于2016年12月起接受联合放化疗,7个月后出现严重放射后皮炎和3级肺炎,CT扫描显示患者原发肿瘤增大,出现多中心下双侧肺和脑转移瘤。


  高通量测序显示HLA-DRB1-MET基因融合,患者于2017年10月开始接受每天两次250mg克唑替尼治疗,仅经过几周的治疗便具有出色的临床反应,CT显示肺部和脑部病变已完全解决。


  但是于2018年5月复发,疾病发展为症状性脑转移,共济失调,吞咽困难,疲劳,整体性精神运动发育迟缓,ECOG评分3分。


  患者开始于6月接受口服地塞米松全脑放疗(WBRT;5次分20Gy)(每天4mg,每天四次)。部分症状改善,并于7月开始每日服用500mg替普替尼,1个月后剂量加倍,治疗2个月后神经系统状况明显改善,脑转移解决,无任何不良事件。患者能够兼职重返工作岗位。


  患者保持9个月疾病无进展,直至2019年5月出现新的肺微结节伴胸腔积液和新的肝损害。于6月开始每天使用卡博替尼60mg作为三线治疗,8月CT显示胸膜积液和微结节完全消退,肝脏病变保持稳定,主要不良事件为1级口干燥症。2019年11月最后一次随访中,患者无症状,ECOG评分为1。


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