君实与捷思英达合作：PD-1单抗联合ERK抑制剂JSI-1187临床研究

　　君实生物与捷思英达今日宣布双方达成战略合作，共同开展特瑞普利单抗(抗PD-1单抗，商品名：拓益?)联合JSI-1187(ERK激酶抑制剂)用于治疗晚期黑色素瘤、直结肠癌以及其它经双方同意的适应证的临床试验。

　　ERK是经典丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路RAS-RAF-MEK-ERK中的下游蛋白激酶。RAS-RAF-MEK-ERK级联的MAPK信号在癌症生长和增殖中起着至关重要的作用，而且是多种类型实体肿瘤的常见突变，比如KRAS突变常见于胰腺癌(90%)、结直肠癌(30%-50%)、肺癌(25%-30%)、卵巢癌(15%-39%)和子宫内膜(18%)，NRAS突变和BRAF V600突变在黑色素瘤中可分别达到20%和50%。

　　目前，已经有多款针对MAPK上游激酶的抑制剂上市，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等，比如BRAF抑制剂维莫非尼，达拉非尼，MEK抑制剂曲美替尼、考比替尼等，证明了通过抑制MAPK这条信号通路对抗肿瘤的有效性。虽然靶向抑制“BRAF+MEK”的联合疗法(比如达拉非尼+曲美替尼)在黑色素瘤和其他癌症中显示出比单药具有更显著的药效，但大多数患者最终都会产生耐药性和疾病进展。在已发现的耐药机制中，ERK激酶的重新激活是非常关键的一个因素。

　　PD-(L)1单抗可以阻断肿瘤细胞诱导的人体免疫细胞T细胞“休眠”，部分恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，达到长期控制或消除肿瘤的效果。有研究显示，MAPK通路的抑制可能会增加肿瘤抗原呈递，促进T细胞进入肿瘤，以及增加肿瘤细胞PD-L1表达。因此，免疫与靶向PD-(L)1和MAPK的联合疗法是非常适合MAPK突变肿瘤的一个治疗策略。

　　“PD-(L)1+MAPK”免疫与靶向组合疗法在近期也取得了多项关键进展。2020年7月，美国FDA批准了PD-L1单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂三药联合治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤。最近，也有跨国药企启动了PD-1单抗+BRAF抑制剂+ERK抑制剂三药联治疗BRAF V600突变直结肠癌的临床试验。由此可见PD-(L)1单抗和MAPK通路抑制剂的联合疗法具有较广阔的前景。

　　特瑞普利单抗(拓益?)是君实生物自主研发、中国首个获批上市的国产抗PD-1单抗，目前已在全球开展了30多项单药和联合治疗多种类型肿瘤的临床试验。其首个上市适应症为既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。JSI-1187是捷思英达自主研发的选择性ERK1/2小分子抑制剂，在临床前模型中对MAPK通路突变的肿瘤具有高度抑制性，目前正在美国进行I期临床试验，覆盖BRAF V600突变晚期恶性实体瘤，以及包括RAS在内MAPK突变晚期恶性实体瘤等适应症。特瑞普利单抗+JSI-1187的联合疗法有望给包括黑色素瘤在内的多种类型肿瘤患者带来更佳的治疗选择。

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