乳腺癌第三代AI药物怎么选 哪个心血管毒性低?

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，乳腺癌患者中约半数以上为激素受体(HR)阳性，内分泌治疗是一种可以减少复发风险的靶向作用于雌激素的手段。上世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑、依西美坦和来曲唑先后问世并陆续被用于临床，其被视为20世纪70年代以来乳腺癌内分泌治疗的里程碑。然而，多项大型临床试验在奠定了AI类药物治疗效果的同时，心血管事件的发生也不容忽视。

　　静脉血栓形成、动脉栓塞、心律失常、心力衰竭等都是内分泌治疗中常见的心脏毒性。同为AI，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑在心血管安全性方面却不尽相同，哪种毒性较低?我们来看看研究数据。

　　FACE研究：阿那曲唑较来曲唑在缺血性心脏病、心衰、脑血管意外上发生率更低

　　自2005年11月至2008年3月，FACE研究纳入了4136例绝经后HR阳性，淋巴结阳性的绝经后早期乳腺癌患者。

　　随机将患者分配进来曲唑治疗(2.5mg, n=2061)或阿那曲唑治疗(1mg, n=2075)组，共5年或直到疾病进展。根据淋巴结受累情况以及HER2状态将患者分层。

　　主要终点是5年无病生存(DFS)，关键次要终点是总生存(OS)和安全性。

　　中位随访65个月，来曲唑组患者的5年DFS率为84.9%，阿那曲唑组为82.9%，两组无明显差异(HR=0.93)。

　　探索性分析显示，在所有亚组中，来曲唑和阿那曲唑的5年DFS率相似。包括HER2阳性(86.5% vs 78.9%)，HER2阴性(84.7% vs 83.4%)，1~3个阳性淋巴结(88.7% vs 87.8%)，≥4个阳性淋巴结(75.1% vs 70.9%)。此外，BMI、肿瘤分期、辅助化疗和地区等亚组也有类似结果。

　　来曲唑和阿那曲唑组患者的5年预计OS率分别为89.9% vs 89.2%(HR=0.98)，两组的中位OS均未达到。在最终分析时，两组死亡率分别为11.4% vs 11.7%，远处转移率均为10.8%，第二原发恶性肿瘤发生率分别为4.1% vs 4.8%。

　　虽然在主要终点和总生存期方面，来曲唑与阿那曲唑并无统计学差异。但在心血管安全性方面却可以观察到阿那曲唑的事件发生率更低：来曲唑组发生缺血性心脏病、脑血管事件以及心力衰竭的概率分别为2.4%、1.6%和1.5%，而阿那曲唑组发生缺血性心脏病、脑血管事件以及心力衰竭的概率分别为1.5%、1.5%和0.7%。

　　ATAC研究：阿那曲唑较他莫昔芬的缺血性脑血管事件和血栓栓塞事件显著降低

　　ATAC是一项在全球21个国家381个医学中心开展的双盲、随机、大规模的早期乳腺癌辅助治疗试验，共纳入了9366例可进行手术治疗的绝经后浸润性乳腺癌患者，评估比较他莫昔芬单药与阿那曲唑单药以及二者联合治疗5年的疗效和安全性。

　　ATAC研究对比了阿那曲唑与他莫昔芬辅助绝经后早期乳腺癌患者的长期安全性，中位随访时间为68个月，两组心血管事件风险并无统计学差异，但阿那曲唑组静脉血栓事件(2.8% vs 4.5%)以及缺血性脑血管事件(2% vs 2.8%)发生率更低，较他莫昔芬组降低具有统计学差异(P值分别为0.0004和0.03)。

　　BIG1-98研究：来曲唑 vs 他莫昔芬 3~5级心血管事件和心衰的发生显著增加

　　BIG 1-98 是一项四臂、Ⅲ期、双盲、随机试验，比较来曲唑和他莫西芬单药(两种治疗均为 5 年)及其序贯给药(一种治疗 2 年，另一种治疗 3 年)对绝经后内分泌反应性早期乳腺癌的疗效。

　　安全性结果显示，来曲唑相较于他莫昔芬3-5级心血管事件(2.4% vs 1.4%，P=0.001)和心衰(0.7% vs 0.3%，P=0.04)的发生率显著增加。

　　TEAM 研究：依西美坦 vs 他莫昔芬 心律失常和高血压发生风险显著增加

　　TEAM 研究是一项多中心、开放、随机对照的III期临床研究，在绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者中比较辅助依西美坦单药5年(口服，25mg/天)或他莫昔芬(口服，20mg/天)2.5-3年后序贯依西美坦共5年的疗效。

　　在随访过程中，依西美坦组(共3075例)中有30%(921例)，序贯组(共3045例)中有31%(929例)发生了疾病进展事件。10年的DFS在依西美坦组和序贯组分别是67%(95% CI 65-69)和67%(65-69)(HR 0.96，0.88-1.05;p=0.39)，各亚组的疗效一致，各种临床病理因素并未影响疗效;两组10年OS率相似，分别是74%(95%CI 72-75)和73%(72-75)。其安全性结果显示，依西美坦单药组较他莫昔芬序贯依西美坦组的心律失常(3.5% vs 2.8%，P=0.042)和高血压(6% vs 4.5%，P=0.001)发生风险显著增加。

　　综合FACE、ATAC以及TEAM研究结果，在三种AI中，我们不难看出阿那曲唑在心脑血管安全性上具有一定的优势。

　　20世纪90年代，第三代AI阿那曲唑、来曲唑和依西美坦先后问世。一系列临床试验证实，AI疗效优于他莫昔芬，确立了AI在乳腺癌内分泌治疗中的地位，动摇了他莫昔芬"独领风骚20年"的地位。自此，乳腺癌内分泌治疗开启了新的治疗时代，树立了又一个里程碑。

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