PNAS：治疗KRAS突变型肺癌的新疗法

　　KRAS是一类常见的致癌基因，至少参与了所有人类癌症的五分之一。KRAS突变导致32%的肺肿瘤和96%的胰腺肿瘤。然而，经过三十多年的研究，至今仍没有针对这种癌基因的有效治疗策略。由于这个原因，进行的许多研究都试图鉴定出沿KRAS信号通路显示出治疗活性的其他分子。面对这一挑战，西班牙国家癌症研究中心(CNIO)实验肿瘤小组的研究人员发现：CDK4和RAF1基因的失活会导致该KRAS基因突变小鼠中诱发的25%的肺肿瘤完全缓解。这一发现已最近发表在《PNAS》杂志上。

　　该研究中，CNIO团队探索了一种方法，该方法包括灭活KRAS信号通路中的两个基因：CDK4和RAF1。即便如此，正如在临床实践中经常发现的那样，一定比例的肿瘤在没有CDK4和RAF1的情况下仍能够存活。但是，研究人员进一步确定了引发这种抗药性并阻止肿瘤缓解的分子机制——PI3K途径的激活，以及通过甲基化使几种抑癌基因沉默。主要作者Laura de Esteban解释说：“两种机制都可以在治疗上中和：一方面使用PI3K抑制剂，另一方面通过肿瘤抑制基因的选择性去甲基化来重新激活其功能。” 。

　　为了进行这项研究，CNIO小组使用了一种小鼠模型，该模型可以准确地重现人类疾病，并通过激活KRAS癌基因和失活p53抑癌基因来诱导侵袭性肺肿瘤。

　　这些发现为开发具有KRAS突变的肿瘤的新疗法提供了启示，并表明开发专门针对RAF1的抑制剂的重要性。此外，作者还指出，未来将要进行的另一研究领域是对灭活治疗靶标后可能出现的多种耐药途径的研究。

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