卵巢癌的免疫治疗最新进展攻略

　　卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，但死亡率却高居首位。由于发病隐匿，早期症状不明显，70%的患者确诊时已至临床晚期，错失手术根治机会，因此，卵巢癌也被称为“沉默杀手”。过去几十年，我国卵巢癌临床治疗方式仍以三大常规治疗为主，70%患者经初治后1-2年内复发，甚至多次复发，总体5年生存率一直徘徊在30%左右，未见明显提升。

　　直至靶向药PARP（聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶）抑制剂的出现，为卵巢癌患者带来新的希望，使得晚期卵巢癌的生存状况有所改善。PARP是一种DNA修复酶，抑制DNA修复可控制肿瘤进展，最终导致肿瘤细胞死亡。目前已有多款PARP获批上市。

　　近年来，随着免疫治疗的兴起，各种免疫疗法也纷纷涉足卵巢癌，力求控制“沉默杀手”的进展，改变卵巢癌获益不佳的临床治疗格局。

　　一、免疫检查点抑制剂被寄予厚望

　　免疫检查点抑制剂作为最成功的免疫疗法之一，在很多肿瘤的治疗中都表现出超越常规疗法的卓越效果，尤其是对于肺癌、黑色素瘤、肾癌的治疗，大幅改变了患者的生存率。

　　卵巢癌是一种典型的免疫抑制型肿瘤，所以，科学家相信卵巢癌患者可以获益于免疫治疗。尤其是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗在多种实体瘤中都取得令人惊喜的效果，在卵巢癌的免疫治疗中，免疫检查点抑制剂也被寄予厚望。

　　01、免疫单药治疗效果不佳

　　2015年，一项20例铂类耐药卵巢癌患者的研究中，O药（Opdivo，nivolumab，纳武利尤单抗）治疗反应率为15％，治疗结果与PD-L1阳性或阴性没有关联。

　　Ib期JAVELIN试验研究了124名患者，B药（Bavencio，avelumab，阿维鲁单抗）应答率为9.7％。PD-L1阳性肿瘤（CPS≥1％）反应率约为12％。对于PD-L1阴性肿瘤，反应率仅为6％。

　　一项关于单药CTLA-4抑制剂ipilimumab（伊匹单抗，Yervoy）的研究，该研究包括11名卵巢癌患者中仅有2名有反应。一名患者有极大的反应，获得了持续95个月的部分反应。另一名患者病情稳定约6个月。

　　最后，2018年ASCO年会上发表的Dana-Farber癌症研究所的KEYNOTE-100试验，K药（Keytuda，pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗客观反应率为8％。PD-L1阳性评分（CPS）≥10％肿瘤反应率为17％。

　　在传统的化疗药物治疗铂敏感复发性卵巢癌客观缓解率（ORR）约为30%～79%；治疗铂耐药复发性卵巢癌ORR为20%左右。因此，免疫检查抑制剂单药治疗并未表现出优于传统化疗的优势。

　　但是目前Pembrolizumab已被批准用于与肿瘤类型无关的所有微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤治疗，所以，对于MSI-H型卵巢癌，可以尝试Pembrolizumab单抗治疗。

　　02、免疫联合方案突破困境，迎来曙光

　　随着免疫单药治疗纷纷折戟于卵巢癌，研究者开始转换思路，探索免疫联合疗法的效果。

　　O药（Opdivo，Nivolumab）+抗血管生成剂（bevacizumab）耐受性好

　　一项2期临床试验纳入38名复发性上皮性卵巢癌患者，其中有20名对铂敏感，8名对铂具有耐药性；曾接受过一到三次既往治疗。给予O药（Opdivo，Nivolumab）和抗血管生成剂贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗。

　　结果显示，有11名妇女对联合治疗疗法有正向反应，客观缓解率（ORR）达到28.9％；对铂敏感的患者ORR达到40.0％，而铂耐药患者的ORR为16.7％。

　　中位反应持续时间为6个月，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月；与铂类敏感患者相比，铂类耐药的患者的中位反应持续时间更长（12.3个月VS5.6个月），但中位无进展生存期较短（5.3个月VS9.4个月）。

　　研究结果表明，纳武单抗+贝伐珠单抗联合治疗，在复发性卵巢癌女性中是可行的，具有良好的耐受性和活性。

　　K药（Keytruda，Pembrolizumab）+PARP抑制剂效果较理想

　　2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）上，丹娜法伯癌症研究院报道了I/II期TOPACIO研究结果。TOPACIO研究初步结果显示，在铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者中，无论患者的生物标志物状态，PARP抑制剂Niraparib（尼拉帕尼）联合抗PD-1单抗Pembrolizumab（帕博利珠单抗）治疗显示出疗效。

　　在60例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为25%，其中包括2例完全缓解（CR）的患者；疾病控制率（DCR）为68%；疗效持续时间的数据尚未成熟。

　　患者的疗效与标志物的状态无关，针对46例生物标志物选择患者的分析发现，联合疗法在BRCA突变患者中的ORR约为29%（2/7），同源重组缺陷（HRD）阳性患者27%（4/15），BRCA野生型患者为26%（9/34），HRD阴性患者29%（7/24）。

　　在29例铂类耐药患者中，联合方案的客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为72%。在17例铂类难治性患者中，ORR为24%，DCR为59%。

　　Niraparib联合pembrolizumab方案的耐受性较好，最常见的3/4级副作用包括贫血（19%）、血小板减少（9%）、中性粒细胞减少（6%）和疲劳（4%）。

　　I药（Imfinzi，Durvalumab）+靶向药效果令人振奋

　　美国妇科肿瘤学年会（SGO）上，报告了名为MEDIOLA的II期临床试验结果，效果令人振奋。

　　该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变患者，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。给予PD-L1单抗Imfinzi（Durvalumab）联合靶向药奥拉帕利治疗。

　　结果显示，32例可评估疗效的患者，28周的疾病控制率（DCR）为65.6%，客观缓解率（ORR）达到71.9%，其中还有7例（21.9%）达到了完全缓解（CR）。总人群的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

　　K药（Keytruda，Pembrolizumab）+紫杉醇效果惊艳

　　一项II期临床研究评估Pembrolizumab联合紫杉醇化疗治疗卵巢癌的治疗效果，研究纳入55例患者，其中37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中。

　　结果显示，对于可评估的患者，客观缓解率（ORR）为51.4％，疾病控制率（DCR）为86.5％。

　　中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，中位总生存期（OS）为13.4个月。

　　研究结果表明，免疫联合化疗对于晚期卵巢癌患者生存率改善明显，建议临床推广。

　　K药+贝伐单抗+环磷酰胺，疾病控制率再创新高

　　2019年的SGO年会期间，罗斯威尔公园综合癌症中心的EmeseZsiros博士做了pembrolizumab(Keytruda)、贝伐珠单抗(Avastin)和联合环磷酰胺化疗在复发性卵巢癌治疗中显示持久疗效报告。

　　6个月或8次治疗后,疾病控制率达到62%，30%的患者在12个月或12个周期的治疗中获得了长期受益,其中许多患者仍在临床试验中,没有任何疾病进展或较大的毒性反应。

　　总的中位随访时间为14.7个月，疾病总控制率（DCR）达到95%，客观缓解缓解率（ORR）达到40%。超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率(PFS)分别为100%和59%。

　　总体来说，在晚期卵巢癌免疫治疗中，不管单药或联合治疗，PD-1单抗K药（pembrolizumab)都表现出独特的优势，而在免疫联合疗法中，K药（pembrolizumab)与化疗和抗血管生成剂联用效果最好。

　　二、过继性细胞疗法积极探索中

　　过继性细胞疗法是将体内有抗肿瘤活性的免疫细胞分离出来，在体外进行修饰、扩增、培养，然后再回输患者体内，起到杀伤肿瘤的效果。该疗法的经典代表是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，CAR-T疗法也是目前唯一获批上市的过继性细胞疗法。

　　在卵巢癌的治疗过程，过继性细胞疗法也多有尝试。

　　01、CAR-T疗法致力于逆转卵巢癌不良预后

　　作为肿瘤免疫治疗界的新宠儿，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法涉足了大多数癌症的治疗，其中也包括卵巢癌，而CAR-T疗法的关键是寻找合适的靶点，并匹配相应的受体分子CAR。目前，卵巢癌CAR-T疗法已取得一些进展。

　　新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005进入临床试验

　　近日，美国Precigen公司宣布，评估新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床研究（临床试验标识符：NCT03907527）已完成首例晚期卵巢癌患者给药治疗。

　　PRGN-3005UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，利用非病毒基因递送技术制造，目前正被评估治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗，临床试验也在入组招募中。

　　卵泡刺激素受体(FSHR)--CAR-T的理想靶标

　　美国Wistar研究所的研究人员发现，卵泡刺激素受体(FSHR)蛋白在卵巢颗粒细胞中可选择性表达，在卵巢内皮细胞中低水平表达，最重要的是，它可在50％～70％的严重卵巢癌的癌细胞表面表达。FSHR是在大部分卵巢癌细胞上表达的一种非常独特的蛋白质，在其他健康组织中不表达，可以作为CAR-T的理想靶标。

　　研究人员以FSHR为靶标设计出的改良版CAR-T细胞，在携带同源、原位和侵袭性卵巢肿瘤的免疫活性小鼠中，全鼠源靶向FSHR的T细胞疗法可在没有任何可测毒性的情况下增加小鼠的生存期。此外，值得注意的是，嵌合受体(CAR)还增强了内源性肿瘤反应性T细胞的能力。更有意思的是，靶向FSHR的CAR-T细胞在终末期疾病中会作为记忆性淋巴细胞持续存在，并且没有显著的PD-1依赖性耗竭。具体临床前结果发表在权威学术期刊《ClinicalCancerResearch》上。

　　目前，Wistar研究所与ITUS公司团队合作，计划将这项技术推向下一个阶段，验证其在治疗人类卵巢癌中的效果。

　　紧密连接蛋白6（claudin6,CLDN6）--有潜力的CAR-T靶标

　　CLDN6是一种参与紧密连接形成的四跨膜蛋白，有研究显示，在人类中，CLDN6在胎儿组织中表达水平较高，而在正常的成年人组织样本中检测不到。此外，CLDN6表达水平在睾丸癌、卵巢癌、宫颈腺癌和肺腺癌之类的多种人类癌症中通常较高。这表明CLDN6是一种严格意义上的癌胚细胞表面抗原，具有适合于CAR-T细胞靶向的理想表达谱。相关研究结果近期发表在Science期刊上。

　　研究人员发现CLDN6-CAR-T细胞能够高效地清除CLDN6阳性PA-1卵巢癌球状体。通过CRISPR/Cas9敲除CLDN6可完全废除CLDN6-CAR-T细胞对PA-1卵巢癌球状体的识别，这证实了CLDN6-CAR-T细胞的高效力和靶标特异性。说明，CLDN6作为CAR-T疗法治疗卵巢癌的靶标非常具有潜力。

　　02、NK细胞：免疫治疗先锋军

　　NK细胞也被称为自然杀伤细胞，是一群既不依赖抗体，也不需要抗原刺激就能直接杀伤靶细胞（变异细胞）淋巴细胞，被誉为抗癌免疫的第一道防线。鉴于NK细胞的特性，其在抗肿瘤免疫细胞治疗中具有巨大潜力。且多项研究显示其安全性优于T细胞疗法，有望成为免疫治疗的先锋军。

　　目前，全球范围内有多家大型医疗机构正在进行或己经完成NK细胞过继疗法的临床试验。有研究利用NK细胞免疫疗法干预56例复发性卵巢癌，结果显示，所有患者病情均得到有效控制，且生存期平均延30.4个月。

　　有研究者对六项卵巢癌NK细胞研究进行了分析，研究共涉及31名患者，接受同种异体NK细胞过继性治疗。

　　三个月后CT进行的评估显示，有4例患者有部分缓解，8例疾病稳定，1例进展。

　　到目前为止，已完成的试验和病例系列研究表明，同种异体NK细胞疗法总体上耐受良好，可能对临床结局具有有益的作用，但需要进一步研究以实现可持续的NK细胞扩增和体内临床作用。

　　另外，受CAR-T疗法的启发，科学家也在积极探索基因工程改造NK（CAR-NK）治疗包括卵巢癌在内的实体瘤的效果，并且有望成为下一代明星疗法。

　　三、肿瘤疫苗仍需百尺竿头

　　肿瘤疫苗也是免疫疗法的一个重要分支，也是免疫治疗领域的研究热点，其原理是通过各种形式将肿瘤抗原信号导入体内，激活机体的免疫反应，利用自身免疫功能杀灭肿瘤细胞，起到抗肿瘤的效果。

　　目前，针对卵巢癌的肿瘤疫苗的研究很多，但有成效的研究数目廖廖。比较有影响力的是路德维希癌症研究所的一项临床研究。

　　研究人员首先从患者身上提取免疫细胞诱导培养为树突状细胞（抗原呈递细胞），并将这些细胞置于具有患者肿瘤抗原的环境中培养，然后将培养后的树突状细胞回输至患者的淋巴结，触发抗肿瘤T细胞反应。由自体树突状细胞生成的疫苗也被科研人员称为个性化疫苗。

　　研究团队以复发性完全上皮性卵巢癌患者为研究对象，进行了临床试验。在试验中，第一组患者仅仅接种个性化疫苗，第二组患者接种疫苗的同时使用抗血管生成剂贝伐单抗，第三组患者接种疫苗同时使用贝伐单抗和低剂量的环磷酰胺。

　　最终结果显示，三组患者均未发生严重不良反应。第三组的患者2年总体存活率为100%。而且，其中一位46岁处于IV卵巢癌阶段的患者，在2年内接受注射28次癌症疫苗后，癌细胞得到了控制，且在之后的5年内保持了无病的状态。

　　研究显示，个性化疫苗对卵巢癌患者是安全的，并且表现出良好的抗肿瘤活性。但该疫苗的治疗效果仍需大规模的临床试验来验证。

　　综上，卵巢癌的免疫治疗总体处于较低的水平，临床尚未有获批产品上市，但免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1单抗Pembrolizumab表现出良好的抗肿瘤活性，对改善卵巢癌的整体生存状况有一定贡献，且潜力巨大，值得深入研究。

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