世界淋巴瘤日，展望B细胞淋巴瘤的无化疗时代！

　　众所周知，淋巴结和淋巴组织遍布全身，身体任何部位都可能成为淋巴瘤的‘栖息地’，这也就导致它的高度异质性和侵袭性，使其位列“十大恶性肿瘤”之一。

　　全部淋巴瘤类型中，霍奇金淋巴瘤(HL)约占9%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占90%。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是NHL临床上最常见的病理学类型，在亚洲国家占NHL的发病率大于40%，在中国的发病率约占NHL的50.7%，是最具有代表性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤之一。

　　去化疗成为B细胞淋巴瘤的治疗趋势

　　近年来随着研究的深入，运用新型靶向药物治疗B细胞淋巴瘤(B-NHL)取得了巨大成功，去化疗治疗逐渐成为B-NHL的一种趋势。

　　回溯今年研究，B-NHL的非化疗药物研究主要集中在BTK抑制剂、以PD-1和PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点阻滞剂、BCL-2抑制剂以及CAR-T细胞产品等。

　　DLBCL目前的标准一线方案仍是R-CHOP方案，但R-CHOP只能治愈50-60%的患者，仍有40%-50%的患者出现难治或复发。上述非化疗药物的研究，也为优化、拓展DLBCL的新型去化疗治疗方案带来新的思路。

　　新一代国产BTK抑制剂获批上市，为淋巴瘤治疗带来全新选择

　　我们知道，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体通路重要信号分子，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。而BTK抑制剂则可以通过抑制BTK，阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤细胞生长的淋巴组织，并诱导肿瘤细胞凋亡，发挥治疗肿瘤的作用。因此BTK抑制剂被用于治疗涉及B细胞和/巨噬细胞活化的各种疾病，当然也包括淋巴瘤。

　　表1伊鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼基本信息

　　泽布替尼（Zanubrutinib）是继依鲁替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（Acalabrutinib）之后，由百济神州研发的新一代BTK抑制剂，2019年11月获FDA加速批准用于二线治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，也是首款FDA批准上市的中国本土原研抗癌药，实现中国原研新药出海“零的突破”。

　　除了已被FDA批准的MCL适应症，泽布替尼还被开发单药用于治疗其他多种B细胞恶性肿瘤，如华氏巨球蛋白血症（WM）、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。

　　根据目前研究结果，泽布替尼的治疗效果在年龄上有一定的倾向性，年轻患者接受泽布替尼，疗效更佳。年龄在65岁以下的患者其ORR、CRR均显著优于65岁以上患者，ORR：92.2%vs59.1%；CRR：76.6%vs45.5%4。

　　目前，泽布替尼作为单药或与其他疗法联合用药，已在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。在服用次数上，相比于伊布替尼需一日一次、阿卡替尼需一日两次，泽布替尼可以选择一日一次或两次服用。可以预见，泽布替尼在国内上市后，有望成为性价比高的代表性淋巴瘤治疗药物。

　　CAR-T疗法治疗复发/难治性淋巴瘤又有大突破

　　嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）作为目前较为有效的淋巴瘤治疗方法，相较于传统的化学疗法、放疗和靶向治疗等疗效显著增加，为治愈淋巴瘤带来了希望。

　　以CD19为靶点的Kyrmiah及Yescarta已通过临床试验验证并于2017年先后获得美国食品与药物管理局(FDA)批准，成为全球首批上市的CAR-T细胞产品，用于治疗复发/难治的成人大B细胞淋巴瘤[包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、转化型滤泡细胞淋巴瘤(FL)和原发性纵隔B细胞淋巴瘤等]，可以说是是CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗领域的重要里程碑。

　　根据2020年美国临床肿瘤学会（ASCO2020）大会报告，CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性淋巴瘤又有新突破。

　　CD19/22双重靶向的CAR-T细胞疗法AUTO3与Keytruda联合，治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r，DLBCL）患者完全缓解率达55%。

　　在这项Alexander研究中，Autolustherapeutics公司对其CD19/22双重靶向的CAR-T细胞疗法AUTO3与Keytruda联合治疗r/rDLBCL患者的安全性和有效性进行了评价。临床试验信息：NCT03287817。

　　结果显示在接受>50x10^6CAR-T细胞的患者中，客观响应率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为64％和55％。在Keytruda方案B联合450x10^6个AUTO3细胞治疗患者中，有三分之二实现了完全缓解（CR）。

　　同种异体CAR-T疗法ALLO-501和ALLO-647联合治疗复发/难治性大B细胞或滤泡性淋巴瘤（R/R，LBCL/FL）的首次人体数据，客观响应率达78%

　　自体和同种异体CAR-T疗法制备流程（图片来源：Allogene）

　　AllogeneTherapeutics公司的ALLO-501是经过基因修饰的抗CD19的同种异体CAR-T细胞疗法，ALLO-647是一种抗CD52单抗，用于抑制宿主免疫反应。、

　　1期临床试验ALPHA研究（NCT03939026）结果显示，≥2种先前疗法的R/RLBCL/FL患者中对ALLO-501和ALLO-647的总体响应率为78％：3个完全响应和4个部分响应。而且早期数据表明，ALLO-501和ALLO-647具有可控的安全性。ALLO-501在晚期非霍奇金淋巴瘤患者中显示出临床活性。

　　Yescarta治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（R/R，iNHL）患者的II期研究，完全缓解率达79%

　　图片来源：Gilead

　　吉利德（Gilead）旗下细胞治疗公司凯特制药（KitePharma）的自体抗CD19CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtageneciloleucel，axi-cel），在R/RiNHL的患者中开展了2期多中心临床研究：ZUMA-5,临床试验信息：NCT03105336。

　　ZUMA-5研究结果显示，在可评估疗效的87例患者中客观响应率（ORR）为94％，完全缓解（CR）率为79％。FL患者（n=80）的ORR为95％（CR率为80％）。MZL患者（n=7）的ORR为86％（CR率为71％）。总体而言，有68％的患者具有持续的响应。

　　越来越多的临床研究数据显示，异军突起的CAR-T疗法可以说将会是大多数NHL亚型患者最有希望的治疗选择。另外，二代CD20单抗、CD52的单抗、CD30的单抗、还有双抗等，这些今后应该也是治疗以弥漫大B淋巴瘤为代表的B细胞淋巴瘤的一种方案。

　　PD-1和PD-L1单克隆抗体药物的研究，持续推进中

　　已有多种PD-1/PD-L1抗体被应用于肿瘤治疗的临床试验中，而且都表现出较好的临床反应及较弱的毒副作用。目前已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗R/RcHL患者的抗PD-1单抗有2个，分别为2018年12月获批的信迪利单抗（sintilimab）和2019年5月获批的卡瑞利珠单抗（camrelizumab）。

　　而针对NHL，围绕两个检查点抑制剂也正在开展研究，其结果值得期待。

　　一个是靶向PD-L1的Avelumab（Bavencio；MerckKGaA/Pfizer），III期临床研究（JAVELINDLBCL）正评估其联合用药方案（分别联合利妥昔单抗，utomilumab（4-1BB激动剂）和/或化学疗法）对DLBCL患者的治疗效果。

　　另一个是靶向PD1的纳武尤单抗（Opdivo；BMS），II/III期临床研究NIVEAU正评估其联合利妥昔单抗治疗老年R/RNHL患者的效果。

　　这些免疫疗法的有效性预计与帕博利珠单抗（Keytruda；Merck&Co.）相似，并且如果采取正确的联用方案，可在NHL治疗中取得一席之地。

　　BCL-2抑制剂，靶向肿瘤细胞存活路径的小分子药物也进入研发后期

　　凋亡（Apoptosis）是细胞死亡（CellDeath）重要的形式之一，BCL-2对于肿瘤细胞的抗凋亡实在是功不可没。抗凋亡蛋白Bcl-2已成为肿瘤治疗领域新兴的药物靶标，近20年来已发展了许多抑制剂，有些药物已进入临床研究阶段。

　　据统计，2010-2019年共有5款BCL-2抑制剂进入了临床研究阶段，分别是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclaxmesylate（GX15-070）、AT-101，其中只有Venetoclax于2016年获批上市。

　　相比第二代药物navitoclax，venetoclax在体内外均可大大减少对血小板的损伤。深入的生物活性评价发现，venetoclax对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）细胞具有良好的抗增殖活性，同时对急性淋巴瘤细胞也具有较好的抗增殖活性。

　　评估B细胞淋巴瘤因子-2（BCL2）抑制剂venetoclax（Venclexta/Venclyxto；AbbVie/Roche）联合伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤的II期/III期临床研究（SYMPATICO）真正进行中。

　　淋巴瘤病人不管是弥漫大B还是其他类型，接受没有细胞毒的药物治疗是血液肿瘤的病人迫切希望看到的。目前看，单抗或双抗类、伊布替尼或者是泽布替尼这些药物作为组合，包括上面提到的BCL-2抑制剂，效果不亚于化疗药物，甚至比化疗药物能够获得更好的CR率或者PFS。

　　总之，随着对非化疗药物以及B细胞淋巴瘤代谢通路的研究，越来越让我们对“无化疗时代”的到来看到了希望。

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