新肿瘤靶标TROP2药物IMMU-132崛起，乳癌、实体瘤全面扩张

　　当地时间9月13日，抗病毒巨头吉利德科学（GileadSciences）和Immunomedics今天宣布，两家公司已达成协议，吉利德科学将斥资约210亿美元，收购Immunomedics。这也意味着，吉利德科学将获得势头正劲的靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）Trodelvy（sacituzumabgovitecan-hziy，IMMU-132），它于今年4月获得美国FDA的加速批准，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。这是继2017年以119亿美元收购CAR-T公司KitePharma、2020年3月初花了49亿美元收购肿瘤免疫公司FortySeven、以2.75亿美元收购Pionyr公司49.9%的股权、花3亿美元收购Tizona49.9％的股权等大大小小的动作之后，吉利德在肿瘤的最大手笔布局。除了三阴乳癌，IMMU132在多种实体瘤中都展现了很好的抗癌潜力，今天，我们就来扒一扒让吉利德一掷千金的IMMU132。

　　生物导弹ADC

　　将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。IMMU132是一种靶向Trop-2的ADC,Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在各种人类上皮癌中更是高度表达，这使得TROP2成为一个理想的治疗靶点。2020年4月22日，Trop-2ADC药物SacituzumabGovitecan(Trodelvy,IMMU-132)获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。

　　IMMU-132通过将TROP2靶点单抗与伊立替康活性代谢产物SN-38铰链形成的一种ADC型靶化结合药物，既能精准靶向结合高表达TROP2的肿瘤细胞，阻止通路活化；又能释放化疗杀伤毒性，一举双得。

　　研发面世后，在多个癌种同期开展临床研究，并于2019年正式公布其在三阴乳癌后线临床研究结果，以33.3%的三线有效率，直接绿灯通行，于2020年4月获得FDA正式批准。将TROP2靶点引领到临床实际治疗应用中。作为首个也是唯一一个FDA上市的Trop-2靶向药物，IMMU在肿瘤领域，可谓打下了大半个江山。

　　征服三阴乳癌三线ORR33.3%获FDA加速批准

　　三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，治疗手段相对匮乏，临床预后较差，尤其是后线治疗。但IMMU132在乳癌的后线治疗上展现了强大的后线保底能力。

　　ASCENT研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMU-132（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。在108例入组患者中，接受IMMU-132治疗的患者组ORR（客观缓解率）高达33.3%，其中包含2.8%的完全缓解率和30.6%的部分缓解率，远高于传统的化疗组疗效。37%的患者疗效评价为疾病稳定，仅有25.9%的患者出现了疾病进展。最佳的临床获益率高达45.4%，包含疾病稳定超过6个月的患者。到数据截至时，有6例患者临床疗效持续了12个月以上，最长的达到来了30.7个月。中位PFS（无进展生存期）是5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。

　　基于此结果，2020年4月22日，IMMU-132获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌。IMMU-132的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光。33.3%的三线有效率及74.1%的疾病控制率（DCR），为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。三阴乳癌作为乳癌中预后最差、最难治的类型，且该研究为三线以上用药，也能获得显著的临床效果，对于其他类型的乳癌患者、前线使用IMMU-132治疗，效果值得期待。

　　临床案例：

　　一名48岁三阴乳癌患者，四线治疗(包括抗PD-L1)后出现肺和淋巴结转移。使用IMMU132治疗后1.7个月达到部分缓解（PR），用药9个月病灶缩小54%。

　　泛癌肿布局多癌肿治疗潜力

　　Trop-2在多癌种中高度表达，这使得TROP2成为一个理想的治疗靶点。除了三阴乳癌，IMMU132也确实在多个实体瘤中展现了很好的临床疗效

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　　NSCLC/SCLC双双收获高疗效

　　一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。

　　总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。

　　IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月

　　在临床上，NSCLC与SCLC的治疗一直是分庭抗礼，而二者都对IMMU-132显示出良好的应答和临床效果，可喜可贺。

　　临床案例：

　　64岁铂类化疗进展后的SCLC患者，使用IMMU-132治疗2个月后，肿瘤缩小了50%。

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　　再战尿路上皮癌总体ORR>30%

　　在一项单臂，开放标签的IMMU-132治疗经治转移性尿路上皮癌(UC)试验的中期分析中，共纳入41例一线治疗疾病进展的患者。结果显示:2例CR,12例PR,13例SD,9例PD。

　　ITT人群中ORR为34%(14/41)，中位DOR为12.6个月。二线治疗ORR为50%，DCR高达63%。临床获益率(CR+PR+SD≥6months)49%。中位PFS:7.1months。中位OS:16.1months。

　　临床疗效有目共睹，不再赘述，值得注意的是，随着用药线数的增加，其有效率逐渐下降，在临床治疗上，应该综合选择，TROP-2ADC是否会改变尿路上皮癌的治疗格局，拭目以待。

　　在2019ASCO年会上公布的一项纳入45例晚期尿路上皮癌患者的研究中，也取得很好的结果，ORR为31%。

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　　结肠癌，探索中前行曙光初现

　　早在2013年，就有研究证明Trop-2的敲除可显著抑制结肠癌细胞的发生和侵袭[2]。

　　在一项共纳入178名实体瘤患者的研究中再次得到印证。在150例归档组织中，患者既往的中位治疗线数为三线，免疫组化显示Trop-2阳性的有139例((93%)，适中到强表达水平的比例为82%。

　　在68例可评估患者中，有15例达到客观反应，ORR为22%。而8mg/kg组中，50例可评估患者中，只有5例达到客观反应，ORR为10%。不同癌种的疗效如下图。

　　虽然该研究中，结直肠癌的效果并不是很高，但该研究属于剂量爬坡研究，与其他癌种不同，结直肠癌8mg/kg效果更好。这可能是与结直肠部位药物浓度大相关，降低药物浓度是否会提高疗效，也未可知，还需要进一步研究确定最佳获益浓度。

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　　妇科肿瘤疗效与TROP-2表达相关？

　　除了上文提到的子宫浆液性癌，IMMU132在卵巢癌中的临床前研究中也取得很好的结果[3]，研究纳入14例I-IV期卵巢癌小鼠，免疫组化显示TROP2(-)1例，TROP-2(3+)13例，分别用TROP2ADC—IMMU132(SG)和非靶向ADC(h679-CL2A-SN-38)处理。

　　结果显示，在TROP-2(3+)的样本中，SG的IC50显著低于对照组（如下图A、B、C）;在TROP-2阴性的样本中，SG与对照组的IC50无统计学意义（如下图D）。

　　Tips：IC50指半抑制浓度。可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%的药物浓度，即诱导能力越强，该数值越低。

　　临床案例：

　　74岁子宫浆液性癌患者。多线耐药进展后，使用IMMU-132治疗4个周期后病灶缩小了35%，治疗6个月后病灶缩小了51％，治疗10个月后，病灶缩小了65.7％

　　IMMU132作为目前唯一一款FDA批准上市的靶向TROP2的ADC,在多种实体瘤中展现出很好的抗癌潜力，期待IMMU132更多成熟的数据驱动更多适应症的获批。目前，中美批准上市的ADC药物仅9个，且5个获批用于血液肿瘤治疗,而我国，直到今年1月21日，国家药品监督管理局（NMPA）才正式批准T-DM1(赫赛莱)上市，该产品也成为国内批准上市的首个抗体偶联药物（ADC）。虽然目前获批上市的ADC药物不多，但ADC药物在抗肿瘤治疗上具有广阔的临床应用前景。

　　此外，由康桥资本创建的云顶新耀（EverestMedicines）去年与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得Trodelvy在大中华区、韩国及一些同南亚国家和地区的开发和推广权益。云顶新耀计划在2021年年底前或2022年上半年在中国提交该产品上市申请。期待IMMU132早日在国内上市，造福更多患者。

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