肝癌国产免疫治疗领头羊！单药/联合、全线出击，卡瑞利珠单抗“玩转”肝癌治疗！

　　近日，《ExpertReviewofGastroenterology&Hepatology》杂志发表了关于卡瑞利珠单抗在肝癌临床应用的一篇系统综述。卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1的人源单克隆抗体，作为国产首个获批的肝癌二线免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗的获批给国产PD-1的研发注入了一剂强心剂，同时也因此进入2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南，作为I级专家推荐（2A类证据）！那么卡瑞利珠单抗究竟是如何从众多国产药中脱颖而出的呢？接下来小编就带大家详细了解下卡瑞利珠单抗在肝癌领域临床应用的“心路历程”！

　　单药治疗篇

　　I期研究：单药治疗潜力无限，为后续研究打下坚持基础

　　在前临床研究中证实了卡瑞利珠单抗的抗肿瘤活性后，研究人员开展了一项I期临床试验，旨在评估了固定剂量的卡瑞利珠单抗的安全性、药代动力学、药效学和初步的抗肿瘤活性。数据表明，25%的接受所有剂量卡瑞利珠单抗治疗的患者具有持久的客观反应。2例HCC患者静脉注射400mg的卡瑞利珠单抗，总缓解率(ORR)为50%(1/2)。虽然样本量有限，但I期临床试验的结果证明了卡瑞利珠单抗具有良好的抗肿瘤疗效。

　　II期研究：卡瑞利珠单抗单药治疗潜力无限，获批肝癌二线治疗

　　I期临床成功后，火速开展了一项多中心、开放标签、平行分组、随机II期临床试验(NCT02989922)，旨在评估卡瑞利珠单抗在二线治疗中晚期HCC的活性和安全性。所有患者随机分组，接受卡瑞利珠单抗3mg/kg，每2周一次或每3周一次。主要终点为ORR和6个月OS率。结果显示，在接受至少一种系统治疗的患者中，卡瑞利珠单抗达到了14.7%的客观缓解率(ORR)和74.4%的6个月OS概率。此项研究结果发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志，更成为首个登上国际期刊的中国肝癌免疫治疗研究。

　　这项研究表明，卡瑞利珠单抗具有很好的抗肿瘤活性，并且有潜力成为晚期HCC患者的二线治疗药物。该试验是迄今为止针对中国中晚期HCC患者进行的最大的免疫治疗研究。研究结果发表后不久，卡瑞利珠单抗被NMPA批准为二线药物，用于治疗已接受索拉非尼和/或奥沙利铂全身化疗的晚期HCC患者。

　　联合治疗篇

　　1、I期研究：联合阿帕替尼前景广阔

　　联合治疗是近年的研究方向，“赶潮流”怎么能少的了我们的卡瑞利珠单抗呢！在一项开放标签I期研究中评估了卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗晚期HCC、胃癌或食管胃交界癌(GC/EGJC)患者的安全性和有效性(NCT02942329)。疗效终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。这项研究的结果显示联合治疗对晚期HCC患者有良好的疗效，ORR为50.0%，8例患者实现PR，DCR为93.8%，中位PFS为5.8个月，中位OS暂未达到。

　　2、II期研究：临床试验进行中，疗效可期待

　　I期研究结果惊艳，II期研究顺势而来！一项采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗靶向治疗和/或系统化疗失败或不可耐受的晚期HCC的开放、多队列、多中心的Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT03092895），共纳入28例患者。确认的ORR为10.7%（95%CI2.3~28.2），DCR为67.9%（95%CI47.6~84.1）。mPFS为3.7个月（95%CI2.0~5.8）。mOS是13.2个月（95%CI8.9~未达到）。6个月OS率为85.7%（95%CI66.3~94.4），12个月的OS率为63.9%（95%CI43.2~78.7）。

　　目前，中国正在进行一项多中心II期临床试验，观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性(NCT03463876)。这项研究计划招募190名索拉非尼治疗失败或无法忍受的晚期HCC患者，每天口服阿帕替尼250mg，每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg。本试验的主要结果衡量指标是总有效率(ORR)。这项临床试验的结果尚未公布。

　　3、III期研究：联合治疗冲击肝癌一线，结果有待公布

　　二线治疗已经获批，当然不能止步于此，冲击一线势在必得！2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项Ib期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。

　　目前正在开展一项III期全球临床研究，旨在探讨卡瑞利珠单抗单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的疗效。计划入组510名患者，主要疗效终点为OS和PFS；次要疗效终点包括客观有效率(ORR)、DCR、反应时间(DoR)和进展时间(TTP)。这是一个头对头的比较试验，预计在2021年对数据进行中期分析(NCT03764293)。

　　安全性与耐受性

　　在SHR-1210临床研发过程中，外界比较关注“血管瘤”给患者带来的安全隐患，所谓“血管瘤”，其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症（RCCEP）。事实上，RCCEP并不是卡瑞利珠单抗独有的，据报道，2.4%的接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗的晚期黑色素瘤患者都存在RCCEP。但是接受卡瑞利珠单抗治疗的患者，RCCEP的发生率明显高于其他抗PD-1药物，这可能与卡瑞利珠单抗调节免疫系统的机制不同于其他抗PD-1药物有关。

　　此外，RCCEP的出现有可能成为客观疗效的"晴雨表"。一项多中心II期临床试验发现，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC的疗效呈正相关。与无RCCEP的患者相比，RCCEP患者的无进展生存期延长(3.2vs.1.9月；p<0.0001)，总生存期同样显著延长(17.0vs5.8个月;p<0.0001)。

　　最重要的是，RCCEP不会对用药产生影响，对于患者主要的问题是可能影响美观，在治疗中止后，常自行退行、坏死和脱落，并不留下明显瘢痕，更没有任何转化为皮肤癌的风险。

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