一文读懂2020非小细胞肺癌新疗法

　　肺癌仍然是人类生命的最大威胁之一。

　　根据美国癌症协会(American Cancer Society)最新发布的2020年美国肺癌的研究数据显示：约228,820例肺癌新病例(男性116,300例，女性112,520例)，其中约135,720人死于肺癌(男性72,500人，女性63,220人)。

　　肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌占比80%以上，小细胞肺癌占约15%。

　　在近十年以来，科学家及药物研发商们一直在探索肺癌的新靶点以及新方法来减少肺癌死亡率，目前市场上针对非小细胞肺癌已有20种以上的靶向药及免疫治疗药物获批，接下来也会有更多的新药出现在市场上。

　　2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷(TMB)。其中最主要的包括EGFR、ALK、RET。

　　贝壳社根据每个靶点的特点进行整理，包含截至目前已上市的药物和即将上市的新药。如有错漏，欢迎指正。

　　主要靶点

　　EGFR

　　EGFR是表皮生长因子受体的缩写，是一种表皮生长因子的细胞外蛋白配体，属于细胞表面受体。这类受体表达于细胞膜外，在细胞的各个生理活动过程中具有重要的调控作用。一旦发生病变，可能导致细胞生理活动发生异常，最终癌变。

　　其中EGFR是非小细胞肺癌最常见的类型，在所有非小细胞肺癌中阳性率达到17%，EGFR 由 28 个外显子组成，存在于第 7 号染色体短臂 7p21-14 区，大多数突变发生在 18、19、20、21 外显子，其中 19 外显子缺失突变约占 50%，21 外显子 p.L858R 点突变约占 40%，以上两者为最常见的 EGFR 基因敏感突变。其中EGFR突变率很高，约占NSCLC患者的30%-40%。在肺腺癌中高达约60%，且多发生于东方亚裔年轻不吸烟的女性患者。

　　因此EGFR抑制剂(EGFR-TKI)也同样是非小细胞肺癌靶向药中最大的一个分类，目前已获批的药物多达6种。

　　根据统计，EGFR抑制剂已经进行了三个阶段的发展，其中，第一代产品包括埃克替尼、厄诺替尼、吉非替尼，但是易产生耐药性;第二代产品包括阿法替尼、达克替尼，由于存在不良反应发生率高的问题，研发人员开发第三代新药奥希替尼，用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性的NSCLC，是一个不可逆，高效，对中枢神经系统(CNS)有效的EGFR抑制剂。但部分患者用药数月后仍会出现耐药，最常见原因为C797S突变。

　　JNJ-6372是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，靶向活化和耐药的EGFR和MET突变和扩增。目前，强生的JNJ-6372已经于2020年3月10日获得了FDA的突破性疗法指定。如能正常上市，或可打破奥希替尼耐药瓶颈。

　　Mobocertinib(TAK-788，曾用代号AP32788)由日本武田制药研发，目前已获得FDA的突破性疗法指定。

　　JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物，作为对数据进行相关结构优化的第二代抗体药物，其糖基化末端被进行了相关修饰，相比Cetuximab，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　约80%的非小细胞肺癌具有肿瘤抑制基因TUSC2的无功能拷贝，Genprex的TUSC2疗法被称为GPX-001。该公司最近获得了FDA对GPX-001联合Tagrisso (osimertinib)的快速认证，可用于由表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的非小细胞肺癌的靶向治疗。GPX-001与Tagrisso的Ⅰ期/Ⅱ期试验预计将于2021年初开始。

　　ALK

　　大约2%-7%的非小细胞肺癌患者存在ALK基因重排现象。

　　其中ALK阳性非小细胞肺癌，是一类驱动基因明确的肺癌类型。这一类型的非小细胞肺癌，对于新型靶向药物ALK抑制剂高度敏感。中国非小细胞肺癌中ALK阳性率为3-11%，每年新发病例数约35000例。针对该类肺癌主要包括几下几款产品。

　　色瑞替尼是全球第二个ALK抑制剂，可用于治疗对克唑替尼治疗无效的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

　　艾乐替尼可一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

　　布加替尼，用于对克唑替尼耐药或者不耐受的?ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者;今年4月份欧盟委员会已批准其用于?ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　劳拉替尼，用于治疗包含克唑替尼在内的任何一种ALK抑制剂后病情仍旧进展，或在接受艾乐替尼或色瑞替尼作为第一个ALK抑制剂后病情仍旧进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

　　ALK/ROS1

　　ROS1基因重排是引起非小细胞肺癌分子机制中一种新型独立亚型，突变频率在肺腺癌中占1%～2%。由于ROS1和ALK在激酶结构域内有高度的同源性，所以ALK-TKI对ROS1融合基因阳性的患者有较好的治疗效果。例如克唑替尼。

　　克唑替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)，可同时抑制ALK、MET及ROS1的活化。用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，成为首个针对ALK进行靶向治疗的药物;也可用于转移性ROS1阳性非小细胞肺癌。

　　今年9月，葆元生物医药科技(杭州)有限公司和第一三共株式会社签订了引进两个临床阶段肿瘤领域候选创新药物的许可协议。这两个创新药物的第一三共代码分别为DS-1001和DS-1205, 葆元医药代码分别为AB-218和AB-329。其中AB-329是一个新的强效高选择性AXL抑制剂。葆元医药拥有AB-329的全球权益，将在全球开发AB-329和免疫检查点抑制剂或第三代EGFR抑制剂联用治疗非小细胞肺癌以及其他实体瘤和血液肿瘤等适应症。

　　同年8月，葆元生物通过融资将继续用于推进Taletrectinib的全球Ⅱ期临床试验以及进一步扩大肿瘤研发管线。Taletrectinib是一种高效、高选择性的下一代ROS1/NTRK抑制剂。

　　NTRK

　　该类型突变在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是这些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。所有肿瘤类型的总发病率约为0.21%。

　　拉罗替尼，由于在NTRK融合癌患者中能够达到80%的ORR。可用于成人和小儿NTRK基因融合的实体瘤治疗，是FDA批准的首个不限癌种的靶向药物。

　　同时针对ROS1/NTRK，可选择恩曲替尼，用于成人和儿童NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤，以及ROS1阳性非小细胞肺癌。

　　BRAF

　　该基因位于人类7号染色体上编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。最常见的突变为V600E。

　　达拉非尼+曲美替尼，用于携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。

　　MET

　　研究表明，MET通路的变异主要有三种形式：MET扩增、MET点突变和MET融合。大约3%～4%的NSCLC患者携带MET突变。目前主要包含以下几款药物。

　　卡马替尼，用于MET 14号外显子(MET ex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌，可结合FoundationOne Liquid CDx伴随诊断同时使用。

　　Tepotinib，日本厚生劳动省批准其用于携带MET 14号外显子(MET ex14)跳跃突变的不可切除性，晚期或复发性非小细胞肺癌。近日，FDA受理tepotinib的新药申请(NDA)并授予了优先审查。

　　RET

　　RET基因是一个受到广泛关注的肿瘤驱动基因，它所编码的蛋白是一个受体酪氨酸激酶。因此RET基因的变异会引起下游信号通路(包含MAPK、PI3K等)异常激活，导致细胞生长不受控制从而促进恶性肿瘤的产生。

　　RET基因的变异主要有点突变及基因融合两种形式。RET融合出现在2%的非小细胞肺癌、10-20%的甲状腺癌和少数其它肿瘤当中;RET基因点突变常见于髓样甲状腺癌(MTC)当中(比例达60%)。

　　近日，罗氏RET激酶抑制剂Gavreto(pralsetinib，普拉替尼)获得FDA批准，用于治疗成人RET融合阳性转移性非小细胞肺癌。可结合NGS作为伴随诊断。同时，pralsetinib获CDE受理并纳入优先审评，有望成为国内首个RET靶向治疗药物。

　　同时，礼来RET激酶抑制剂Retevmo也获得FDA批准，用于治疗肿瘤中RET基因存在基因改变(突变或融合)的非小细胞肿瘤患者，其中Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。

　　目前虽然靶点药物的疗效显著，但仍存在耐药性、不良反应等问题，接下来针对靶向治疗的特异性、安全性以及新靶点发现仍应持续进行研究，随着越来越多的靶点新药的开发以及新靶点被发现，我们将会有更多的选择。

　　获批非小细胞肺癌的免疫治疗药物

　　免疫治疗药物主要包括PD-1/L1免疫抑制剂，CTLA-4抑制剂。其中PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。

　　目前获批上市的PD-1抗体有：百时美施贵宝的纳武利尤单抗(Nivolumab，商品名Opdivo“欧狄沃”);默沙东的帕博利珠单抗(Pembrolizumab，商品名“可瑞达”);上海君实的特瑞普利单抗(商品名“拓益”);信达生物的信迪利单抗(Sintilimab，商品名“达伯舒”可以进行医保报销);江苏恒瑞的卡瑞利珠单抗(Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”)以及百济神州的替雷利珠单抗(Tiselizumab，商品名“百泽安 ”) 。

　　国内获批上市的PD-L1抗体有：阿斯利康公司的度伐利尤单抗(Dur valumab，商品名“英飞凡”)。国 外 上 市 的PD-L1 抗 体 有 罗 氏 公 司 的 阿 特 珠 单 抗(Atezolizumab)，可作为一线单药疗法，治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤单抗。

　　9月8日，根据CDE官网最新公示，罗氏旗下PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab，阿替利珠单抗)联合tiragolumab，用于含铂方案放化疗后未进展的局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌患者。它通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，不仅可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合，还可阻止PD-L1和B7.1受体结合。

　　近年来，免疫疗法获得了极大的发展与进步，尤其是以PD-1/L1免疫抑制剂的药物开发更是受到各大药企的竞相追捧，随着研究的不断深入，针对非小细胞肺癌的免疫疗法也将取得更多新的进展与突破。

　　相比传统疗法，免疫疗法可以给一些患者提供持久响应和较长生存期，但仍有一些患者在开始免疫治疗后可能会发展为超进程。目前各大药企正在努力寻找可靠的生物标记物，以指导可能从免疫疗法中获益患者的选择。

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