双妥和T-DM1都搞不定的HER2低表达，DS-8201强势破冰！55%患者将获益！

　　20%的乳腺癌患者会出现人表皮生长因子受体2（HER2）过表达，包括HER2免疫组化（IHC）评分3+或IHC2+且FISH阳性的患者。这类患者的治疗上可选择靶向HER2的药物。但是IHC1+或2+、FISH阴性的患者，往往被归类于内分泌型乳癌或三阴乳癌，在治疗上也鲜有进行抗HER2的治疗。近日，JCO发表了题为“HER2低表达乳腺癌（BC）：病理和临床概况”的综述，提出了HER2低表达地的定义和治疗，旨在将这部分患者筛选出来，独立分析，探究针对HER2通路的治疗对其潜在的价值。

　　01、Her2治疗蓬勃发展但仅局限于Her2过表达

　　HER2在多个实体瘤中可见过表达，是肿瘤治疗中的重要靶点。在乳癌中，抗HER2药物主要包括单克隆抗体类、口服小分子HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和ADC类。

　　HER2过表达与乳腺癌的不良预后相关。在过去的20年中，这些抗HER2药物为HER2+乳腺癌的治疗带来了巨大的改善。但抗HER2治疗仅被应用于HER2过表达的患者中。近年来，对于IHC1+或2+伴FISH-的病例提出了一个潜在的新命名，即HER2低表达/HER2弱阳性BC（HER2-lowBC）。根据目前的评分系统，大多数公布的数据和正在进行的临床试验将HER2-lowBC定义为HER2IHC评分为1+或2+、ISH试验阴性的患者。因此，超过一半的BC可能符合HER2-low。HER2-Low的临床定义本质上依赖于检测技术，目前只能应用标准的IHC/ISH方法，因为使用其他检测方法将肿瘤定义为HER2-Low的明确参数尚未正式确立。

　　02、HER2低表达患者过半抗HER2治疗能否改善治疗现状

　　根据上面的统计，HER2低表达人群占全部乳癌患者的一般以上，这类患者在临床上是否会获益与抗HER2药物呢？

　　01、双妥扑街

　　曲妥珠单抗在HER2-lowBC中没有作用，帕妥珠单抗在HER2-lowMBC患者中活性有限。在一项II期临床试验中，对HER2-low经过治疗的MBC患者进行了帕妥珠单抗的单药治疗，78名患者中只有2名对治疗有反应。一项Ib期试验在HER3表达、HER2-lowMBC的患者中应用了紫杉醇、HER3单抗lumretuzumab和帕妥珠单抗联合方案，但由于不可接受的毒性导致该研究中止。

　　02、T-DM1疗效有限

　　ADC是与强效细胞毒剂共价结合的单抗，旨在将靶向治疗的选择性和化疗的细胞毒性结合在一起。ADC由三个主要元件组成：单抗（载体）、细胞毒剂（有效载荷）和合成连接剂。T-DM1由曲妥珠单抗和DM1组成，一些回顾性证据表明，在HER2-lowBC患者中，该化合物的活性有限。HER2+BC关于T-DM1的两个II期临床试验（4258G和4374G试验）中进行了探索性分析，病理检测标准修订后分出了一组HER2-low肿瘤的队列。相较之下，HER2+BC的客观缓解率（ORR）显著更高（在4258g试验中为33.8%vs4.8%；在4374g试验中为41.3%vs20.0%），无进展生存期（PFS）也更长（4258g试验中为8.2个月vs2.6个月；4374g试验中为7.3个vs2.8个月）。在其他T-DM1试验中也进行了亚组分析，证实HER2-lowBC的获益较小。

　　03、打破壁垒DS8201强势逆转

　　2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。

　　DS8201在多个实体瘤中展现出强劲的效果，一起来看看数据：

　　此外，根据JCO发布的1b期研究中，对于HER2低表达（IHC2+/FISH阴性或IHC1+）乳腺癌患者，既往接受过7.5线（中位数）治疗方案。ORR依然高达37%，DCR为83.3%。

　　这项发表在JCO的1b期研究纳入了HER2表达/突变的晚期实体瘤患者，公布结果的是HER2低表达（IHC2+/FISH阴性或IHC1+）乳腺癌扩增组数据。共入组了54例晚期乳腺癌患者，这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案，其中83.3%患者接受过≥5线治疗。HER22+/ISH-患者占48.1%，HER21+患者占51.9%。9.3%患者基线有脑转移。整体来看，纳入人群属于多线耐药、难治类型。DS-8201的用药剂量为5.4或6.4mg/kg，3周一次静脉给药。

　　结果显示，ICR（独立中心委员）评估的确认ORR（客观缓解率）为37%，DCR（疾病控制率）为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR（缓解持续时间）为10.4个月，中位PFS（无进展生存期）为10.4个月。中位OS（总生存期）为29.4个月。

　　亚组分析显示，在不同的人群中，DS-8201治疗都可以获益。无论是HER21+或2+、HR（激素受体）阳性或阴性、既往有无接受过HER靶向或CDK4/4抑制剂治疗等，使用DS-8201后线治疗都观察到了稳定的ORR。

　　安全性方面，63%患者出现≥3级的不良反应，包括中性粒细胞降低、白细胞降低、贫血、低钾血症、血小板减少、AST升高、食欲下降、粒细胞减少性发热、蜂窝织炎、腹泻等。20.4%患者因不良反应停止用药，22.2%因不良反应降低了用药剂量。ILD（间质性）肺炎是个值得重点关注的副反应。

　　ds8201颠覆HER2阳性的定义，扩大获益人群，是目前为止，疗效最佳的药物，ds8201在HER2低表达人群中进行的II期研究中，ORR44%再刷新高！

　　抗HER2药物在HER2-lowBC中有效性的相关数据

　　虽然目前，临床上已经开展一系列的研究各种药物、方案在HER2低表达患者中的效果。但进展的最快的DS8201已经进入III期，继续在HER2低表达治疗上领跑。

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