塞瑞替尼450mg随餐在中国ALK阳性NSCLC患者的安全性得到真实世界数据支持！

　　2020年5月份，基于ASCEND8研究结果【1】，塞瑞替尼从450mg随餐口服正式获得国家NMPA批准用于ALK阳性局晚期/转移性NSCLC患者的治疗ASCEND8研究中，通过观察塞瑞替尼不同剂量下21天的稳态暴露值，发现450mg随餐（胆盐分泌促进药物吸收）与750mg空腹服用相比，可以保持相同的生物等效性，并在头对头临床对比应用中获得等同的临床疗效。同时由于药物在胃肠道局部浓度降低，药物治疗的胃肠道不良反应显著下降，严重不良反应几乎消失,为ALK肺癌患者带来更安全的治疗方式【1】。

　　ASCEND8研究【1】以欧美人群和韩裔人群为主，目前尚缺乏来自中国ALK肺癌患者的独立研究。近期四川省肿瘤医院李娟教授团队在核心期刊《中国肺癌杂志》2020年8月第23卷第8期上发表的一项真实世界的临床研究【2】结果填补了这一空白，分析了中国ALK肺癌人群中二线及以后使用塞瑞替尼450mg随餐口服的真实临床安全性和疗效，结果显示，与ASCEND8研究相比，中国人群使用塞瑞替尼450mg随餐在同样有效基础上，虽然表现出不同的不良反应谱，但是整体安全性比国外人群更高。

　　专家点评

　　●国内外研究数据相比，中国人群安全性更佳，耐受性良好，但中国人群独特的不良反应谱需要进一步探索！

　　本研究显示，同以韩国人群和高加索人群为研究对象的ASCEND-8研究【1】相比较，塞瑞替尼450mg随餐服用的给药模式在中国患者中展现出更好的安全性和依从性。不管是在AE的总体发生率（89.9%vs99.1%）或3级-4级AE的发生率（22.9%vs64.8%）方面，中国人群的安全性数据都更为优异。

　　而消化道不良反应的发生率方面，腹泻的发生率略高于ASCEND-8研究【1】（60.6%vs57.4%），但是呕吐（24.8%vs38.9%）及恶心（23.9%vs41.7%）发生率均较ASCEND-8研究【1】降低。食欲下降及皮肤毒性似乎略高于ASCEND-8研究中所报道数据，提示中国人群可能具有和其他人群不完全一致的药物不良反应谱，需要在后续的研究及临床实践中进行进一步的探索。

　　●塞瑞替尼450mg随餐在真实世界中的疗效值得期待。

　　真实世界中，患者的状况通常较临床研究中入组基线更差。在本研究中，ECOG评分为2分的患者比例高达39.4%，远高于临床研究中1%-2%的比例。同时脑转移的患者比例达到62.4%,98.2%的患者发生远处转移。

　　在这样的人群中，我们观察到塞瑞替尼450mg随餐用于ALK阳性NSCLC的初步疗效数据。至随访截止，总体DCR为86.2%（95%CI:78.3%-92.1%），至研究随访截止时，患者的中位PFS/OS尚未达到；与ASCEND-2【3】研究相比较，初步的疗效数据更好（DCR:86.2%vs77.1%）。初步展现了二线治疗中塞瑞替尼450mg随餐治疗的良好疗效。

　　与全球研究相比，

　　中国患者使用450mg随餐口服不良反应如何？

　　●与同为二线的ASCEND2研究采用塞瑞替尼750mg相比，450mg随餐3级以上不良反应下降50%！尤以消化道反应下降最为明显。

　　李娟教授研究结果显示:随餐服用塞瑞替尼450mg后最常见的不良反应为腹泻（60.6%）、ALT或AST升高（约38.0%）、食欲下降（31.2%）、GGT升高（29.4%）、呕吐（24.8%）和恶心（23.9%）。ASCEND-2研究【3】纳入了140例经克唑替尼及化疗后进展的ALK阳性NSCLC，其中亚洲人群约占40%，所有患者均接受塞瑞替尼750mg/d空腹口服。与ASCEND-2研究相比，本研究中总体AEs发生率降低（89.9%vs100.0%），3级-4级AEs发生率明显降低（22.9%vs71.4%）。改变给药模式后下降最明显的是消化道不良反应（呕吐：24.8%vs62.9%，恶心：23.9%vs81.4%，腹泻：60.6%vs80.0%），其中3级-4级的消化道毒性下降的尤为明显（呕吐：2.8%vs4.3%，恶心：0.0%vs6.4%，腹泻：1.8%vs6.4%）。因此，同塞瑞替尼750mg空腹服用相比，450mg随餐的给药模式可明显降低中国人群中塞瑞替尼导致的消化道不良反应。

　　在药物依从性方面，本研究中观察到的因AEs而导致药物剂量调整或中断的发生率为11%，主要原因为消化道不良反应（腹泻、腹痛、恶心、呕吐或食欲下降），发生率为5.5%。而在ASCEND-2研究【3】中，AEs导致的药物暂停或剂量调整的比例超过50%，主要原因也是消化道不良反应，消化道不良反应AEs导致停药的发生率达到7.9%，显著高于本研究（2.8%）。

　　●与以ASCEND8研究【1】中高加索人群450mg随餐相比，中国患者3级以上不良反应下降40%！呕吐和恶心反应下降明显。

　　在人种差异方面，本研究同以韩国人群和高加索人群为研究对象的ASCEND-8研究【1】相比较，同样是塞瑞替尼450mg随餐服用的给药模式，不管是在AEs的总体发生率（89.9%vs99.1%）或3级-4级AEs的发生率（22.9%vs64.8%）方面，中国人群的安全性数据都更为优异。绝大部分AEs（包括3级-4级）均可通过对症支持治疗进行管理，患者耐受性好，同时并无治疗相关死亡病例。而消化道不良反应的发生率方面，腹泻的发生率略高于ASCEND-8研究【1】（60.6%vs57.4%），而呕吐（24.8%vs38.9%）及恶心（23.9%vs41.7%）发生率均较ASCEND-8研究降低。食欲下降及皮肤毒性似乎略高于ASCEND-8研究【1】中所报道数据，提示中国人群可能具有和其他人群不完全一致的药物毒性谱，需要在后续的研究及临床实践中进行进一步的探索。

　　我们必须认识到真实临床治疗的患者的整体状态差，远不如临床研究中入组的体质较好的患者，其中ECOG评分2分以上患者高达39.4%，IV期患者比例高达98.2%，在这样的患者背景下，李娟教授的研究表明，所有患者接受塞瑞替尼450mg随餐口服的总体疾病控制率DCR为86.2%（95%CI:78.3%-92.1%），依然非常可观！至研究随访截止时，患者的中位PFS/OS尚未达到。

　　塞瑞替尼450mg随餐服用方式在中国人群诊疗中对不良反应的降低，这一积极的信号也使得研究人员将更多地关注于真实世界诊疗数据以进行进一步的验证，这就为我们在临床采用塞瑞替尼450mg随餐口服治疗ALK阳性患者提供了更丰富数据依据和经验指导。相信塞瑞替尼450mg随餐服用方式将为中国肺癌患者带来更为安全有效的ALK靶向治疗。

　　临床研究结果展示

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　　本研究为真实临床患者用药的观察性、回顾性研究。研究回顾性收集了2018年10月-2019年12月期间就诊于四川省8家医疗机构共109例使用塞瑞替尼450mg的非小细胞肺癌患者。整体患者的身体状态稍差，ECOG评分≥2分（失去工作能力或者生活不能自理）占比39.4%。几乎所有的患者均为IV期（占比98.2%），103例（94.5%）患者为克唑替尼治疗进展或不耐受，29例（26.6%）进展期患者在接受塞瑞替尼治疗前曾接受过至少1个周期含铂双药化疗。患者中位服药时间为5.87个月（范围：0.4个月-15.7个月）。研究主要观察中国人群接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的安全性及近期疗效。

　　结果显示，在所有接受塞瑞替尼450mg随餐服用的109例患者中，总体不良反应发生率为89.9%（98/109）。3级-4级不良反应（需要临床处理的）发生率为22.9%（25/109），其中最常见的3级-4级不良反应为谷氨酰转肽酶（GGT）升高（11.0%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（5.5%）。所有不良事件中发生率最高的为腹泻（60.6%），多数患者经口服止泻药物和肠道益生菌后症状即可缓解。仅2例患者出现3级腹泻，其他消化道不良反应包括食欲下降（31.2%）、呕吐(24.8%）、恶心（23.9%）及上腹痛（15.6%）。其他常见不良反应还包括皮肤毒性（22.0%）、乏力（19.3%）及体重下降（11.0%）。

　　服药期间，共有8例患者（7.3%）因不良反应而下调塞瑞替尼治疗剂量至300mg/d，具体原因如下：6例因消化道不良反应（如腹泻、腹痛、恶心、呕吐或食欲下降）而调整剂量；1例因肾功能损伤（血肌酐升高3级及蛋白尿2级）而调整剂量；1例因出现2级呼吸困难而调整剂量。服药期间，共有5例患者（4.6%）因ALT、AST或血肌酐升高等AE而中断药物治疗，经积极对症处理好转后恢复用药。3例患者（2.8%）因AE而自行永久停药，主要原因为消化道不良反应（2例）及乏力（1例）。

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