三代发力 四代崛起 20ins新药层出……ESMO20 EGFR靶点大爆发!

　　2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）e-poster摘要和minioral摘要相继公布，再次点燃整个学术圈，各大癌种的最新进展和数据陆续公布。靶向治疗方面依然是大家比较关心的部分，EGFR靶点更是收获颇丰。今天，小编就为大家盘点一下肺癌最常见靶点EGFR治疗的最新进展和数据。

　　01、三代TKI再发力奥西替尼中国队列OS延长7.4个月

　　表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），但遗憾的是，不管是单药还是联合治疗，其总生存期（OS）一直没有得到显著的统计学获益。奥希替尼是口服第三代不可逆结合的EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变（19外显子缺失突变以及21外显子L858R点突变）和EGFRT790M耐药突变，是目前唯一被证实在PFS和OS均有显著获益的EGFRTKI，同时在合并CNS转移（中枢神经系统转移）的患者中也显示出很好的抗肿瘤活性。

　　奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的FLAURA研究（NCT02296125）是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，结果显示，与标准EGFR-TKIs治疗（吉非替尼或厄洛替尼）相比，PFS显著延长了8.7个月（18.9个月vs.10.2个月，HR=0.46），达到主要终点，FDA也基于此结果批准其一线治疗适应症。

　　2020ESMO公布了奥西替尼中国队列的OS结果：

　　在中国队列OS结果中，奥希替尼和其他TKI的中位随访时间分别为31.0个月和24.9个月，OS成熟度分别为63%和68%。奥希替尼和SoC的中位OS分别为33.1个月（95%CI26.0个月-35.9个月）和25.7个月（95%CI19.6个月-32.8个月），HR=0.85（95%CI0.56-1.29），疾病死亡风险降低15%，有显著的临床价值。

　　02、四代U3-1402强势出圈

　　脑转、奥西替尼耐药一网打尽

　　虽然奥西替尼为患者带来了很大的临床获益，但EGFR-TKI耐药是目前临床上最关心的话题，四代EGFR-TKI还有多远牵动着广大医生患者的心。本次ESMO中，一款靶向HER3的ADC新药U3-1402表现亮眼。

　　HER3被肿瘤界称之为最重要的三大ADC型药物靶点之一，它在HER1/2高表达的肿瘤中起到了旁路激活的作用，被视为解决耐药的一大突破思路。研究表明，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。新药U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。

　　应用到临床患者的I期数据首次在2019ASCO上公布。结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），且对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

　　沉寂1年多时间后，此次U3-1402再次在ESMO肺癌场发声，获得minioral汇报。

　　研究纳入了56例患者，51例（90%）接受过铂类治疗。EGFRTKI治疗中位线数为2（1-4）；49例（86％）患者接受过奥西替尼治疗。27例（47％）有中枢神经系统转移病史。先前接受的转移性疾病治疗方案中位数为4（1-9）。患者以5.6mg/kg的剂量进行治疗。

　　结果显示：在数据截止时仍有28例患者继续治疗，有6位仅进行了1次肿瘤评估。中位治疗时间为3.5mo（1-14mo）；中位随访时间为5.4个月（0.3-15个月）。最常见的≥3级不良反应是血小板计数减少（25％）和中性粒细胞减少（16％）。

　　56例患者，1例CR,13例PR,25例SD，ORR为25%，DCR为70%，8例（14%）患者疗效不确定，成熟的ORR会更高。

　　而且研究患者47%合并中枢神经系统转移，86％患者接受过奥西替尼治疗，70%的DCR可见疗效之猛。

　　除此之外，BLU945是BlueprintMedicines公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的T790M/C797S共发突变及其他T90M耐药突变的四代EGFR-TKI药物。但是目前尚处于临床前阶段。本次公布的也是其临床前的研究数据。目前摘要描述有限，等待海报的具体结果披露。

　　摘要结果提示，BLU-945可以抑制EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、19del/T790M、L858R/T790M等细胞系。并在异体移植的小鼠模型中也可以有效移植耐药肿瘤的生长，潜力无限！这也是目前出现的专门针对C797S三联共发突变的药物，是否能成为真正的的四代EGFR，值得期待！

　　03、最难突变20ins新药层出

　　EGFR外显子20插入（exon20ins）突变，约占EGFR突变的1%~10%，此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想，亟待寻找新的治疗方法。根据已经公布的海报和日程，20ins也有几款药物表现亮眼。

　　1、波奇替尼

　　EGFR或HER2外显子20插入突变（i-mut）治疗转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者仍未满足临床需求。波奇替尼具有很好的治疗潜力，今年的ESMO,也有波奇替尼相关的研究进展，先来看一个E-poster的研究。

　　研究纳入29例患者,分别有83％，55％，41％和65％的患者存在骨，脑，肝，和胸膜/心包积液转移，工作状态为0-1（83％），72％患者接受过EGFR-TKI治疗，中位治疗线数为1（0-6）。72％的患者以16mg的剂量开始，主要研究终点是mPFS，ORR，DCR。

　　结果显示：中位随访时间为8个月（CI95％4.1–11.8mo），mPFS为5.6个月（CI95％3.6–7.1mo），mOS9.5个月（CI95％5.1–NE）。ORR为27.6％（EGFR为19％，HER2为50％），DCR为69％。

　　除了E-poster部分，今日公布的miniOral也有一项关于波奇替尼的研究。波奇替尼治疗EGFR/HER220ins的NSCLCDCR70%

　　泊齐替尼的多国，多队列II期研究ZENITH20-2纳入90例患者，16%患者合并症状稳定的脑转移，先前治疗的中位线数为2（1-6），98％的患者先前接受过铂类化疗，67％的患者接受过免疫疗法，28％的患者接受过抗HER2治疗。患者用药剂量为16mgQD。主要研究终点是ORR。次要终点包括DCR，DOR，PFS和安全性。

　　结果显示：可评估的74名患者的ORR分别为35.1％（95％CI：24.4–47.1％），90例患者总体ORR为27.8％（95％CI：18.9–38.2％）。中位DoR为5.1个月（1-12.3+个月），其中3例患者继续接受治疗。DCR为70％，中位PFS为5.5个月（0.03-13.1+个月）。

　　在大多数亚组中观察到反应。具体而言，在接受3种以上疗法的31例患者中，ORR为38.7％，在中枢神经系统转移的14例患者中ORR为28.6％。

　　2、CLN-081

　　治疗EGFRexon20insDCR100%脑转后线均有效

　　E-poster公布的1/2a期试验的中期结果，评估了CLN-081治疗晚期EGFR20insNSCLC患者的疗效。

　　纳入9例患者，先前治疗的中位线数为3（2-8），分别接受了30毫克（7），45毫克（1）和65mg（1）BID的CLN-081治疗。

　　结果显示：最常见的AE是便秘（8％），腹泻（8％），头晕（8％），疲劳（8％）和胸痛（8％）。没有二级以上与CLN-081相关的不良反应。

　　在5个可评估的患者中，2个患者获得PR（30mg），有3个患者（30、45和65mg）获得SD。两名PR患者（已确认1名，尚待确认1名）先前都接受过波齐替尼和TAK-788治疗。3例SD患者中，有2例接受了波齐替尼或TAK-788治疗，其中1例是一线治疗。有2位患者（1PR，1SD）有脑部疾病史。所有可评估的患者仍在继续接受治疗。

　　无论是接受过波齐替尼还是接受过TAK-788治疗，在中尉治疗线数为3的情况下，所有患者均为PR或SD，DCR高达100%，且对于脑转移患者也有小，可见疗效之猛。缺点是治疗患者较少，期待后续更成熟的数据。

　　3、TAK-788

　　今天公布的的MINIORAL也公布了一项TAK-788的结果。

　　NCT02716116是一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，共入组137名NSCLC患者，其中28名患者EGFR20ins突变。本次更新了28例EGFR20ins队列的结果。这些患者中，86％患者接受过二线以上治疗，43％患者合并脑转移。

　　结果显示：确认的ORR为43％（12/28;95％CI24?63）。DCR为86％（24/28;95％CI67-96）。中位DoR为14个月（未达到95％CI）。中位PFS为7.3个月（95％CI4.4±15.6）；12个月PFS率为33％（15?52）。安全性与其他TKI一致。

　　4、tarloxotinib

　　Tarloxotinib是一种有效的HER2/EGFR抑制剂，其独特之处在于该药物仅在低氧条件下变得活跃，例如肿瘤组织中常见的那些。通过将有效的HER2/EGFR抑制剂与肿瘤特异性靶向机制配对。

　　研究人员表明，对于肺癌细胞系，tarloxotinib比最成功的HER2/EGFR抑制剂更具活性，对周围健康组织的影响极小。

　　Minioral报告了RAIN-701试验（NCT03805841）的初步结果。

　　研究纳入23例患者，分为3个队列，队列一：EGFR20ins晚期NSCLC11例；队列二：铂类化疗进展后HER2激活突变的NSCLC患者;队列三：HER2/HER4融合的实体瘤患者1例。患者每周静脉给药150mg/m2。主要终点是客观响应率。

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