劳拉替尼一线治疗ALK+NSCLC 降低72%疾病进展或死亡风险

　　ALK融合是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。自FDA批准一代ALK-TKI克唑替尼以来，二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代ALK-TKI劳拉替尼陆续丰富序贯用药格局，ALK融合阳性的患者中位总生存期(OS)大大延长，逐步迈入“慢病化”管理时代。新的问题随之而来，百花齐放的ALK抑制剂，风起云涌的一线战场，谁与争锋?

　　2020年ESMO大会首日，三代ALK-TKI劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN皇冠研究揭晓，或将带给大家新的思考，这也是辉瑞公司8月宣布其达到主要研究终点无进展生存期(PFS)后备受全球瞩目的研究。

　　2018年，FDA批准劳拉替尼用于经克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后，出现进展的ALK阳性转移性NSCLC的治疗;或者经阿来替尼或塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗后进展的后续治疗。基于优异的肿瘤客观缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。CROWN是一项转化为完全批准的验证性研究。

　　辉瑞公司今年8月宣布，用于初治晚期ALK阳性NSCLC的劳拉替尼III期CROWN研究已达到主要终点，与克唑替尼相比，该药物被证实可以显著延长患者的PFS。安全性信息与既往临床试验一致。

　　(来源：ESMO 2020，下同)

　　1、研究设计

　　CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗，研究基于种族及是否有CNS转移进行分层。

　　主要终点是根据盲法独立中心审查委员会(BICR)评估的PFS。次要终点包括总生存期、基于BICR和研究者评估的客观缓解率(ORR)，基于BICR评估的颅内客观缓解率(IC-ORR)、反应持续时间、颅内反应持续时间(IC-DOR)和至颅内病灶进展时间(IC-TTP)，基于研究者评估的PFS以及安全性等。

　　2、研究结果

　　数据截止至2020年3月20日，劳拉替尼组(n=149)和克唑替尼组(n=147)的中位随访时间分别为18.3个月和14.8个月。根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28，95% CI，0.191-0.413;P<0.001)。

　　研究者评估的PFS分别为未达到和9.1个月(HR=0.21, 95% CI，0.144-0.307)。亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。

　　次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%(OR，2.25;95%CI，1.35-3.89)，值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%(OR，16.83;95%CI，1.95-163.23)。其中，有71%(12例)基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解(CR)，体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。

　　安全性分析显示，两组3级及以上不良事件发生率分别为72.5%和55.6%，并分别导致7%和9%的患者停止治疗。劳拉替尼组最常见的3-4级不良事件为实验室检查结果异常，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

　　3、研究结论

　　与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC带来了有临床及统计学意义的PFS、ORR、IC-ORR获益，应当被考虑为新的一线治疗手段。

　　4、现场特邀点评

　　来自美国范德堡大学医学中心的Christine M. Lovly博士给予该研究高度评价，劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC展现了非常有前景的疗效。

　　随后，Christine M. Lovly博士将二代、三代ALK-TKI的疗效和安全性与克唑替尼进行对比——临床实践面临多种选择时，ALK阳性晚期NSCLC一线治疗是否存在“最优解”?未来还有哪些值得探索的方向?

　　她指出，ALK阳性一线治疗药物选择时需考虑包括治疗持续时间、CNS活性范围、毒性图谱和长期不良事件在内的生物学因素。目前数据显示，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并有较强的CNS渗透性。

　　ALK基因检测对于筛选适宜的治疗人群至关重要，研究者正在更广泛的范围开展更多ALK阳性NSCLC临床试验，包括一线联合治疗(如联合免疫检查点抑制剂、VEGFR抑制剂、其他罕见靶点治疗、化疗等)、二线及以上联合治疗、通过循环肿瘤DNA(ctDNA)监测ALK-TKI疗效、将共突变(如TP53)纳入考虑等。

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