面对肿瘤“叛变军师”——TGF-β 科学家在开发哪些抗癌疗法?

　　所谓的肿瘤难治，主要是因为肿瘤细胞太“狡猾”。它们不仅可以通过各种手段逃避免疫细胞的攻击，还能利用基因突变等方式获得耐药性。在这个过程中，有一种称为TGF-β的分子扮演着重要角色。不过，它的特殊性在于，会根据肿瘤的发展进程，表现出抑制肿瘤和促进肿瘤这两种完全相反的应答反应。这像极了“叛变军师”。

　　TGF-β的这一特性使其成为了肿瘤免疫疗法的热门研究领域之一，研究人员希望在这些在促进肿瘤发展方面发挥“军师”作用的TGF-β身上，找到肿瘤免疫疗法的新突破口。

　　TGF-β“叛变”前

　　转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族，主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程。

　　当人体细胞出现癌变时，肿瘤微环境中的基质细胞和肿瘤浸润区巨噬细胞就会分泌TGF-β。在肿瘤发展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌“军师”。

　　TGF-β的肿瘤抑制作用源自其诱导多个基因表达的能力，这些基因参与抑制细胞增殖、诱导凋亡、激活自噬、通过基质成纤维细胞抑制生长因子的信号、抑制炎症，以及抑制血管生成。这些作用维持了正常组织内的动态平衡，防止肿瘤形成的早期阶段。

　　比如，它通过诱导自噬相关蛋白(4EBP1)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的表达，来抑制肿瘤细胞增殖;它也可以通过促进Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表达，来诱导肿瘤细胞凋亡;它还能抑制血管内皮细胞的生长和血管的成熟，从而阻断肿瘤营养的供给。

　　不过，TGF-β对恶变前癌细胞施加的压力，会迫使肿瘤细胞通过突变等手段避开TGF-β的抑制作用。令人惊讶的是，TGF-β会像“墙头草”一样随着肿瘤的发展而发生“叛变”，进而为癌细胞“出谋划策”，躲避肿瘤微环境中免疫系统的攻击。

　　“叛变”后的TGF-β

　　研究显示，“叛变”后的TGF-β对肿瘤的促进作用是多方面的。它就像一个运筹帷幄的“军师”，在肿瘤微环境这个“战场”上发号施令，为癌细胞的生长和转移创造各种有利条件。

　　首先，TGF-β信号可作用于肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞。一方面，分泌的TGF-β会抑制效应性T细胞和天然杀伤细胞(NK)的细胞毒性，这就减弱了TME中固有免疫细胞的抗肿瘤能力;另一方面，调节性T细胞(Tregs)通过在微环境中促进TGF-β的递呈和激活，抑制CD8+ T细胞的功能;同时，激活的TGF-β通过诱导FOXP3的表达，使初始CD4+ T细胞分化为调节性T细胞，从而形成正反馈，促进肿瘤逃逸免疫监管。

　　其次，TGF-β信号可以通过诱导HMGA2、Snail1/2等转录因子的表达，诱发上皮-间质转化(EMT)，进而逃逸凋亡作用。EMT是肿瘤侵袭和迁移的重要病理特征，也是癌细胞扩散的先决条件。同时，微环境中存在的EGF和PDGF等生长因子，也会与TGF-β共同作用诱导EMT。

　　另外，TGF-β表达上调，也会促进VEGF-A等因子的分泌，刺激新生血管生成，从而为癌细胞的生长和转移提供助力。

　　近期的研究还表明，TGF-β信号通路还与肿瘤细胞的耐药性相关。比如，它可以使肿瘤细胞避开一些化疗药物的杀伤作用，它也可以通过上调蛋白激酶Cα(PKCα)表达增强肿瘤细胞的耐药性。

　　擒贼先擒王——基于TGF-β的抗癌思路

　　所谓擒贼先擒王。在这场人类与癌症的战场中，要取得胜利，一个治疗策略就是针对这些在促进肿瘤发展方面发挥“军师”作用的TGF-β。由于TGF-β涉及肿瘤发生发展过程的多个方面，抑制TGF-β信号传导为抗肿瘤治疗提供了多个研究靶点，这也成为当下新型抗癌疗法热门研发领域。

　　就在今年8月，百时美施贵宝(BMS)宣布将收购Forbius公司以获得后者TGF-β研发项目;同期，开拓药业宣布将以近2300万美元获得泽璟制药控股子公司PD-L1/TGF-β双靶点抗体在大中华区权益。此前，默沙东(MSD)也曾宣布拟收购Tilos Therapeutics，并将获得后者调控TGFβ的在研抗体产品。

　　从正在开发的TGF-β靶向候选药来看，TGF-β单抗靶向药是一大类。如诺华(Novartis)近日在中国获批临床的NIS793，礼来公司(Eli Lilly and Company)开发的galunisertib，目前均已进入临床中期或更后期。在中国，还有劲方医药的GFH018片剂和璎黎药业的YL-13027目前正在开展1期临床试验。

　　除了单抗药物，双特异性抗体也是备受青睐的一个研发方向，其中以PD-L1/TGF-β双抗居多。PD-L1是程序性细胞死亡配体，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。PD-L1/TGF-β双抗可通过同时阻断PD-L1和TGF-β这两个免疫抑制信号通路，从而恢复和增强机体的抗癌反应。

　　这类产品中，目前以德国默克(Merck KGaA)的M7824(bintrafusp alfa)进展较快，正在进行针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的3期临床。在中国，该产品已获批多项临床试验，针对适应症有NSCLC、胆管癌和宫颈癌等。另外，恒瑞医药的SHR-1701注射液，普米斯生物的PM8001，开拓药业近期引进的GS19等均为PD-L1/TGF-β双特异性抗体。

　　此外，也有公司针对TGF-β开发细胞治疗产品。如永泰生物的CAR-T-19-DNR注射液，其功能成分为经基因改造表达抗CD19嵌合抗原受体与显性负性突变TGF-βII型受体的T细胞。同步转录翻译表达于CAR-T-19-DNR细胞表面的DNRII受体，具有阻遏肿瘤微环境中存在TGF-β所导致的免疫抑制效应的潜力，防止CAR-T-19-DNR细胞免疫杀伤能力的削弱与耗竭。

　　TGF-β抑制剂开发背后的思考

　　值得一提的是，以往研究显示，TGF-β单药治疗的响应率并不高，这可能与它不是肿瘤驱动因素有关。因此，联合疗法已成为了这个领域主要发展方向之一，包括与免疫检查点抑制剂(如PD-1/L1抗体)、细胞毒性药物、放疗、癌症疫苗等联用。如礼来公司正在开展galunisertib与抗PD-L1抗体度伐利尤单抗(durvalumab)联用，拟治疗转移性胰腺癌患者。

　　从已有的临床研究数据来看，PD-L1抗体与TGF-β抗体联合使用的抗肿瘤效果比单药治疗明显。不过，这个领域的新药开发仍有很多问题等待解决。

　　由于TGF-β信号的多样性，只有当TGF-β是促进肿瘤信号时，联合用药才可能是有效的。当TGF-β发挥肿瘤抑制作用时，或者TGF-β的受体发生突变时，抗TGF-β药物的疗效需要慎重分析。另外，联合用药可能会引起患者强烈的免疫反应，患者能否耐受，以及副作用的加深也是一个值得思考的问题。深入理解肿瘤患者机体中各个组分与TGF-β信号间的交流和互相作用，是未来提高临床疗效的关键。

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