重磅2020 ASCO必看的16大经典研究盘点

　　第56届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会召开。大批创新疗法的最新临床进展出炉。找药宝典也在第一时间对值得关注的研发进展进行了报道。作为世界上最大的临床肿瘤学会议之一，今天我们对ASCO公布的研究进行经典汇总。

　　非小细胞肺癌

　　1.阿来替尼耐药，用布加替尼治疗还能有效！

　　摘要号9537

　　此次ASCO报道了一项II期前瞻性研究，评估布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑）ALK阳性患者的疗效，以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。一共纳入了72例患者，其中47例接受过阿来替尼，使用布加替尼治疗的ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。颅内ORR为25%。在出现ALK二次突变（耐药性突变）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展现了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK患者带来新的保底治疗选择。

　　2.双免疫抢占肺癌一线，延长生存，获益无视PDL1表达

　　摘要号9500，口头报道

　　CheckMate227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期研究，目前纳武利尤单抗+伊匹单抗单抗（CTLA-4抑制剂）也获得了FDA加速批准用于EGFR/ALK阴性NSCLC一线治疗。既往数据显示，无论是PDL1阳性（≥1%）或阴性（＜1%），纳武利尤单抗3mg/kg（q2w）+伊匹单抗1mg/kg（q6w）的总生存期OS都优于传统化疗。此次ASCO更新3年数据。截止2020年2月28日，中位随访时间为43.1个月。

　　①PDL1≥1%患者持续从双免疫治疗中得到OS获益（HR=0.79,95%CI0.67-0.93），3年生存率为33%（纳武利尤单抗+伊匹单抗），29%（纳武利尤单抗）和22%（化疗），也意味着三分之一患者用双免疫活过了3年，相比下化疗组只有五分之一。

　　②PDL1≥1%患者在3年时，纳武利尤单抗+伊匹单抗组有18%的患者仍然未出现疾病进展，纳武利尤单抗组的3年PFS率为12%，化疗组为4%。双免疫将PFS率提高了超过4倍！达到肿瘤缓解的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组有38%在3年时未出现进展，纳武利尤单抗组为32%，而化疗组只有4%。

　　③PDL1＜1%患者中，双免疫的OS也持续获益（HR=0.64,95%CI0.51-0.81），3年生存率为34%（纳武利尤单抗+伊匹单抗）、20%（纳武利尤单抗+化疗）和15%（化疗）；13%、8%和2%的患者达到持续的3年PFS；分别有34%、15%和0%的肿瘤缓解患者在3年时为出现疾病进展。

　　④PDL1≥1%的患者，在6个月时若达到完全缓解CR/部分缓解PR，纳武利尤单抗+伊匹单抗组有更长的OS（1年、2年和3年生存率如下表），双免疫的3年生存率可以达到70%之高！

　　可以看到，无论PDL1是否阳性，双免疫的长期生存情况相似，且获益都优于化疗。长期来看，更多达到缓解的患者用双免疫可以长时间不出现肿瘤进展。

　　摘要号9501，口头报道

　　除了227，CheckMate9LA也是纳武利尤单抗+伊匹单抗单抗双免疫在肺癌一线的重磅型研究。该III期研究中纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，使用纳武利尤单抗360mg（q3w）+伊匹单抗1mg/kg（q6w）+化疗（2周期）或单纯4周期化疗治疗，既往BMS官网报道过阳性结果的消息。结果显示，相比单纯化疗，纳武利尤单抗+伊匹单抗+化疗组的OS明显延长，为15.6vs10.9个月（HR=0.66，P5%CI0.55-0.80），两组一年生存率为63%vs47%。联合组的ORR和PFS也得到了获益。在各个亚组中（包括关键的PDL1表达分层和病理类型），获益均可见。

　　3．EGFR新方案，TKI+放疗一线治疗延长近8个月PFS

　　摘要号9508，口头报道

　　SINDAS是一项国内的III期临床研究，在一线使用EGFR-TKI±积极局部放疗（针对所有的寡转移病灶）治疗EGFR突变NSCLC有寡转移的患者。中期分析共纳入了133例患者，其中51.1%接受了立体定向放疗。随访时间19.6个月，TKI+放疗组的中位PFS显著延长（20.2vs12.5个月，P＜0.001）。两组的中位OS为25.5vs17.4个月（HR=0.6824，P＜0.001），差异显著。安全性方面，两组的不良反应发生率相似，都无5级或死亡相关AE。3/4级AE包括肺炎（7.3%vs2.9%，P＞0.05）和食管炎（4.4%vs3.0%，P＞0.05），放射性炎症虽然有增高，但是无差异。这项研究强调了对于晚期患者，放疗同样拥有很重要的治疗地位，特别是针对转移灶不多的晚期患者，放疗与TKI能很好地打出配合战。

　　4．免疫新法阿替利珠单抗联合Tiragolumab一线治疗，有效率几乎翻倍！

　　摘要号9503，口头报道

　　Tiragolumab为抗TIGIT单克隆抗体，是新型免疫检查点抑制剂。在CITYSCAPE这项II期随机双盲研究纳入了EGFR/ALK阴性PDL1阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者，一线使用Tiragolumab+PDL1单抗阿替利珠单抗（atezolizumab）vs阿替利珠单抗进行治疗。这项双免疫治疗的试验共纳入135患者。截止2019年12月，联合组的ORR明显优于单药组（37.3%vs20.6%），中位PFS也获得明显延长，为5.6vs3.9个月。下表为2019年6月初期分析时的结果，两组3级及以上TRAE（治疗相关不良反应）发生率为19.1%vs14.9%。免疫新靶点抑制剂层出不穷，新的药物组合也值得期待。

　　小细胞肺癌

　　1．纳武利尤单抗+化疗一线治疗SCLC，延长PFS和OS。

　　摘要号9000

　　在PDL1+化疗取得一线成功后，PD1也跃跃欲试。虽然帕博利珠单抗的keynote604III期研究未能达到OS结果成功。但是纳武利尤单抗的这项II期研究却有不错的初步成绩。这项II期研究纳入了广泛期SCLC患者，随机1：1分配到纳武利尤单抗360mg+化疗每21天，持续4个周期，接着用纳武利尤单抗240mg每2个星期维持治疗，直到疾病进展，或到2年（组A），或CE每21天持续4个周期，接着观察（组B）。

　　这项研究2018年5月启动，2018年12月完成入组，160个患者参与。在ITT人群中,纳武利尤单抗+化疗相比化疗明显改善了PFS,中位PFS分别为5.5对比4.6个月（P=0.012，HR=0.65）。纳武利尤单抗+化疗的中位OS也得到了延长，中位OS为11.3对比8.5个月（P=0.038，HR=0.67）。ORR为52.29%对比47.71%。PD1+化疗或也将为SCLC带来新选择。

　　2．安罗替尼+化疗开创SCLC新疗法，ORR达到78%！

　　摘要号9066

　　安罗替尼是正大天晴研发的口服抗血管多靶点药物，国内已经获批用于SCLC后线治疗。这项研究纳入了国内27例SCLC患者，安罗替尼+化疗一线治疗的ORR竟然达到77.78%之高，中位PFS为9.6个月，DCR为96.3%。从数据来看，该组合的疗效已经超过了现有的SCLC一线治疗效果，是个全新的靶向+化疗组合，值得期待。

　　肝癌

　　1．国产靶向新药多纳非尼：高效低毒优于索拉非尼

　　摘要号：4506

　　ZGDH3试验共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉菲尼组（400mg，一天两次）。该试验的主要研究终点为总生存时间(OS)。次要研究终点无进展生存时间（PFS）、肿瘤进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、安全性等。

　　试验结果（多纳非尼VS索拉非尼）：

　　1.mOS：12.1个月vs10.3个月（危险比为0.831，95%置信区间0.699–0.988，p=0.0363)

　　2.ITT（意图治疗）：12.0个月vs10.1个月（危险比为0.839,95%置信区间0.706–0.996,p=0.0446)

　　3.mPFS：3.7个月vs3.6个月（p=0.2824)，差别不大

　　4.ORR：4.6%vs2.7%（p=0.2448)

　　5.DCR：30.8%vs28.7%(p=0.5532)

　　6.≥3级不良反应：57.4%vs67.5%(p=0.0082)，多纳非尼严重不良事件报告患者数量较少(16.5%vs20.2%，p=0.2307)。

　　多纳非尼的常见不良反应：手足皮肤反应(50.5%)，天冬氨酸转氨酶升高(40.5%)，血胆红素增加(39.0%)，血小板计数减少(37.8%)，以及腹泻(36.6%)。

　　多纳非尼是中国十年来首次在ASCO大会上向全世界公布创新药物一线治疗晚期肝细胞癌的大型临床研究成果和数据，其低毒高效的特性相信会为给更多肝癌患者带来长生存的希望。

　　2．阿帕替尼二线单药治疗mOS达8.7个月

　　摘要号：4507

　　AHELP研究旨在观察和评价阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，随机分配：

　　阿帕替尼试验组（n=261、口服，750mg/天，28天一疗程）

　　安慰剂对照组（n=132，每天口服，28天一疗程）。

　　试验结果（阿帕替尼VS安慰剂）：

　　1.mOS：8.7个月[95%可信区间7.5-9.8]vs6.8个月[95%可信区间5.7-9.1]（危险比0.785[95%置信区间0.617-0.998]；p=0.0476)

　　2.PFS：4.5个月[95%CI3.9-4.7]vs1.9个月[95%CI1.9-2.0]（危险比0.471[95%CI0.369-0.601];p?0.0001)

　　3.ORR：10.7%(95%CI7.2-15.1)vs1.5%(95%CI0.2-5.4)

　　4.治疗相关不良事件(TRAEs)：97.3%vs70.8%，

　　阿帕替尼三、四级常见不良反应：高血压(27.6%)，手足综合征(17.9%)，血小板减少(13.2%)，中性粒细胞减少(10.5%)。

　　阿帕替尼的mOS与老牌二线雷莫卢单抗（mOS:8.5个月）的试验结果相当，作为国产药物更期待价格上能惠及患者。

　　3．帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗肝癌，DCR达88%

　　在这项1b期研究中，纳入未经治晚期HCC患者，使用“明星搭档”帕博利珠单抗+仑伐替尼进行一线治疗。

　　试验结果（根据mRECIST评估）：

　　1.ORR：46％，其中CR达11%

　　2.DCR：88%

　　3.中位DOR：8.6个月（95％CI，6.9-NE）

　　4.mPFS：9.3个月。

　　此外最新一期NEJM公布了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab)用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的临床III期试验——IMbrave150的完整数据：T+A方案使患者一年生存率提高至67.2%！免疫靶向的组合方案真是在肝癌领域怕频频给大家带来惊喜，也希望听到更多的阳性结果！

　　消化道肿瘤

　　信迪利单抗二线治疗晚期食道鳞状细胞癌，ORR翻倍

　　摘要号：4511

　　这项II期ORIENT-2研究共入组190例既往化疗进展的患者，按照1:1随机入组，分别接受达伯舒（信迪利单抗注射液）或研究者在紫杉醇或伊立替康中选择的治疗药物进行治疗。

　　1）中位OS：信迪利单抗组明显高于化疗组（7.2mvs.6.2m，危险[HR]0.70，P=0.034）。在信迪利单抗组中，低NLR（＜3）的患者的中位OS（HR0.54，P=0.019）比高NLR显著更长。

　　2）ORR：与化疗相比，信迪利单抗的ORR更高，分别为12.6％和6.3％，其中PD-L1≥1%的患者，信迪利单抗vs化疗为20.2％对0％，优于化疗，对PD-L1≥10%的患者，信迪利单抗vs化疗为35.7％对0％。

　　3）DOR更长，信迪利单抗vs化疗为8.3mvs6.2m。

　　乳腺癌

　　吡咯替尼二线地位落定，碾压拉帕替尼方案

　　吡咯替尼是国产研发的HER2的小分子药物，III期PHOEBE研究探讨了包含赫赛汀方案在内的方案耐药后的晚期乳癌患者，分别接受吡咯替尼+卡培他滨治疗或传统标准拉帕替尼+卡培他滨治疗。

　　结果显示，主要研究终点PFS，吡咯替尼组明显高于拉帕替尼组，分别为12.5个月，6.8个月[95%CI0.27–0.56];P,0.0001)。在赫赛汀耐药的患者中，吡咯替尼组PFS也明显优越，12.5：6.9个月。有效率分别为67.2%：51.5%。最常见的3级以上不良反应是腹泻（30.6%：8.3%）和手足综合征（16.4%：15.2%）。该试验的披露，将动摇拉帕替尼的二线治疗地位，吡咯替尼以全新的疗效优势更替，但不良反应方面需要控制。

　　黑色素瘤

　　中国癌，中国治！特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗转移性粘膜黑色素瘤患者

　　摘要号：10007

　　转移性黑色素瘤患者接受1或3mg/kg的特瑞普利单抗，每两周一次，结合阿西替尼5mg，一日两次，直达疾病进展，不可接受的毒性发生，或者患者自愿退出研究。值得一提的是，纳入的黑色素瘤患者类型是中国更高发的黏膜型，相比国外高发的肢端型，预后更差。

　　在29个未接受治疗的粘膜黑色素瘤患者中，观察到14个患者疾病部分缓解，11个患者疾病稳定，疾病的ORR为48.3%，疾病控制率（DCR）为86.2%，中位的反应持续时间（DOR）为13.7个月。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月，中位总生存（OS）为20.7个月。在应答者和无应答者之间，PD-L1表达或TMB没有明显差别。

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