肺癌靶向治疗最新进展！针对耐药、罕见突变多个新药爆发

　　2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO大会)已圆满落幕，作为一场全球的学术盛会，新研究、新进展集中爆出，赚足了大家的眼球。在肺癌领域，老药势力不减，新药数据更新，这次科普君给大家整理了在EGFR和ALK两个常见突变的药物进展，一起来看看吧！

　　1、肺癌早期术后也可用靶向药，奥希替尼有效降低83%疾病复发风险

　　早在今年7月份的新药盘点中，科普君就和大家聊过，肺癌早期术后辅助治疗的新进展。Ⅲ期临床试验ADAUR研究结果显示：针对有EGFR突变的IB/II/IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)，术后使用奥希替尼进行辅助治疗，结果显示与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS(无病生存期)，降低83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17）。

　　EGFR突变患者好发脑转移，因此，在治疗过程中对于颅内病灶的预防和治疗是延长生存时间的关键因素。

　　此次ADAURA研究脑转移相关的亚组数据显示，经过22个月的中位随访时间，奥希替尼组脑病灶复发率更少（1%vs10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月，奥希替尼降低CNS(中枢神经系统)疾病复发或死亡风险达82%(HR=0.18，P＜0.0001)，同时脑转移复发的累计发生率，奥希替尼组始终低于安慰剂组。无病生存期(DFS)指从开始治疗至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间，这表明术后接受奥希替尼治疗的患者生存时间已突破4年，即使随着生存时间的延长脑部转移的复发风险也大大降低。

　　ADAUR研究的结果表明，靶向治疗可以改变早期EGFR突变肺癌的进程，为患者提供治愈希望。

　　2、多个四代靶向药来袭，专治耐药难题！

　　作为EGFR治疗的最后一道防线，第三代药奥希替尼一旦出现耐药，肺癌患者对于新药的期待就更为迫切。2020ESMO大会上，多个新药研究持续发力，直指耐药难题。

　　1、JNJ6372+Lazertinib的有效率达到100%！

　　c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-6372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突变)也起作用。

　　另一款药物Lazertinib是一种创新型第三代EGFR抑制剂，可以用于治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者。JNJ6372和Lazertinib的联合就可以同时抑制MET通路、EGFR蛋白和EGFR-TKI三靶的效应，封锁了EGFR通路活化中涉及的多个通道。

　　此次ESMO公开了JNJ6372单药或联合Lazertinib治疗EGFR19外显子插入突变(Del19)或EGFR21L858R替代突变的非小细胞肺癌患者的I期临床试验(CHRYSALIS研究)。结果显示：

　　在20例初治患者中，JNJ6372+Lazertinib的ORR（客观缓解率)可以达到100%！中位随访时间和持续治疗时间为7个月，中位无进展生存期未达到。

　　在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，DCR（疾病控制率）达到60%，中位随访时间4个月，中位无进展生存期未达到。

　　最常见出现的不良反应是皮疹和输液相关反应，但都在可控范围内，三级及以上不良反应的比例仅为11%。

　　2、U3-1402：可对抗多种EGFR耐药机制

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达。U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)，这种药的神奇之处在于靶向药上连着一种常规化疗药物分子，这样就能让抗体精准锚定癌细胞的同时实现化疗药的“精准打击”。

　　此次的ESMO大会上公布了U3-1402的一项I期研究（NCT03260491）结果，在入组的56例患者中，有51例接受过铂类的化疗，49例患者接受过奥希替尼治疗。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率达到70%。

　　HER3在几乎所有肿瘤中表达，同时在各类EGFR-TKI耐药机制的患者中，均观察到了U3-1402的疗效，包括EGFRC797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。

　　3、四代靶向药BLU-945：未来可期

　　在服用第三代EGFR靶向药的患者人群当中，20%-40%会产生Del19、T790M、C797S或L858R、T790、C797S三突变。BLU-945是一款专门针对由T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。

　　此次ESMO大会是BLU-945的首次亮相，公布的是其临床前研究数据。但是细胞系和小鼠活体显示，BLU-945对于EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等耐药突变均有超强的敏感性。因此，BLU-945是一款潜力巨大的第四代EGFR抑制剂，期待BLU-945的后续研究成果。

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　　攻克EGFR20外显子突变

　　大约有6%的EGFR突变患者为20号外显因子插入突变，这是一种EGFR里的罕见突变。EGFR-TKI是靶向治疗领域研究得最早，也是最透彻的一类药物。然而针对EGFR20外显子突变(EGFR20ins)的药物却依旧缺乏好的“落地”。在此次的ESMO大会上，我们也看到了几款药物的新数据，到底谁能拔得头筹，我们拭目以待。

　　1、波奇替尼

　　ESMO大会上，研究人员公布了波齐替尼在治疗EGFR或HER220外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者的研究结果(ZENITH20-2研究)。在入组的90例患者中，其中98%接受过含铂化疗，67%接受过免疫治疗，28%接受过抗HER2靶向治疗。结果显示，总体有效率为27.8％，疾病控制率为70％，中位PFS(无进展生存期)为5.5个月。

　　同时，在大多数亚组中均观察到了应答。接受3种以上治疗的31例患者的有效率为38.7％，合并中枢神经系统转移的14例患者的有效率为28.6％。

　　2、TAK-788

　　TAK-788(Mobocertinib)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，日前美国FDA已授予突破性疗法认定资格。

　　早在今年的AACR年会上，研究人员就报道了一项TAK-788I/II期临床试验的结果。28例可供评估的EGFR20外显子插入突变经治非小细胞肺癌患者，有效率为43%，疾病控制率为86%，中位无进展生存期为7.3个月。

　　值得注意的是，在可评估的患者中86%的患者至少接受过2个全身性治疗方案，43%的患者有脑转移，均观察到了应答。

　　4、联合治疗实现“1+1＞2”

　　阿帕替尼是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼是一代EGFR抑制剂。而既往研究显示EGFR抑制剂联合抗血管生成药物可以提高EGFR-TKI的疗效。

　　ACTIVE研究是一个旨在探索口服抗血管生成药物阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC的疗效及安全性的III期试验。

　　纳入的313例患者按照1:1的比例接受阿帕替尼联合吉非替尼(157例)和化疗联合吉非替尼治疗(156例)，中位随访时间为15.8个月。结果显示联合治疗组和单药治疗的PFS分别为13.7个月和10.2个月(HR=0.71,95%CI0.54-0.95;P=0.0189)，联合治疗提高了患者的PFS。两组的有效率分别为77.1%和73.7%。

　　研究中有两个亚组结果值得关注：

　　携带EGFR19外显子突变的患者具有更好的疗效，这与既往的研究结果一致。

　　携带TP53第8号外显子突变的患者，从双靶向治疗中获益明显。

　　联合治疗组中主要的不良反应为高血压和蛋白尿，其他不良反应发生率相似。未出现非预期的不良反应。

　　抗血管生成药物联合靶向治疗可以很好的发挥抑制血管生长的协同作用，抗癌能力更强。

　　5、塞瑞替尼：减量不减效，安全性更高

　　塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者。塞瑞替尼最初的服用方法是空腹，每天750毫克，但这一方案的不良反应发生率较高，主要是腹泻，恶心和呕吐这种体感明显的反应，对治疗的依从性产生了一些影响，也影响了治疗效果。

　　为了解决这个问题，研究人员开展了新的研究(ASCEND-8研究)，结果表明，塞瑞替尼随餐服用450毫克，不仅减少了胃肠道不良反应，疗效反而显示出提升的趋势。

　　本次ESMO公布了ASCEND-8研究的亚洲人群数据：450mg随餐组的疾病控制率高达96.6%，有效率达到82.8%，不仅如此，450mg随餐组的3年OS(总生存时间)率到达了93.1%，这表明十位病人中有超过九位患者实际上是已经活过了三年以上。

　　和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道不良反应的发生率，仅有1例（3.4%）患者发生了3-4级的胃肠道不良反应。

　　6、劳拉替尼：ALK阳性一线治疗格局或将改变

　　2018年11月2日，美国食品药品管理局(FDA)加速批准劳拉替尼上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后；或接受阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者。

　　此次公布的CROWN试验是一项3期随机，开放标签，平行双臂研究，入组的296名ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者先前未接受治疗，按1:1随机分配接受劳拉替尼单药或克唑替尼单药治疗。最终结果是和一代药相比，患者的无进展生存期(PFS)显著改善。

　　经过18.3个月的中位随访时间，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，两组的中位PFS分别为未达到和9.3个月(HR=0.28，P<0.001)，降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR0.28，P＜0.001)。而研究者评估的中位PFS也显著改善，两组的中位PFS分别为未达到和9.1个月(HR=0.21，P<0.001)。

　　劳拉替尼组和克唑替尼组中，由BICR评估的有效率分别为76%和58%。并且劳拉替尼组颅内的有效率高达82%，远超过克唑替尼组的23%。

　　劳拉替尼组和克唑替尼组的至脑部进展时间分别为未达到和16.6个月(HR=0.07，P＜0.001)，脑转移疾病进展风险降低93%，体现出劳拉替尼的惊人的入脑能力。

　　劳拉替尼惊艳的数据有望成为ALK阳性患者一线治疗的新选择。

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