战“黑”取得新进展 肢端黑色素瘤迎来里程碑式研究成果

　　肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的主要发病亚型，常见于足底、手掌和甲下。相较于皮肤黑色素瘤，肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征以及基因突变特点，预后更差、死亡风险更高，其免疫治疗有效率较低，尚无良好的治疗策略。

　　近日，一项卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的结果，引起广泛关注，堪称里程碑式研究。

　　这是一项前瞻性、单臂、开放性的II期临床研究，入组经病理确认的ECOG 0/1、无法手术的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点为PFS、DCR、2年OS率和安全性。入组后患者接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(卡瑞利珠单抗)200mg Q2W，阿帕替尼 250mg Qd，4周为一个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受。

　　研究自2019年4月开始，计划入组30例，目前入组22例，男:女为1:1，中位年龄58.5岁(29-74岁)。入组患者均为原发肢端黑色素瘤患者，截至2020年6月，因新冠疫情影响，9例患者出现停药(最长118天)。在可评价的19例患者中，12例患者出现肿瘤缩小，ORR26.3%，DCR78.9%;至末次随访为止，总中位PFS为6.0月，其中部分缓解(PR)患者PFS未达到(最长14.6月)，疾病稳定(SD)患者中80%的疾病控制时间超过4月。

　　目前患者总体耐受良好，常见不良事件包括肝功能损伤(68.2%)、手足皮肤反应(45.5%)、血脂代谢异常(40.9%)、蛋白尿(40.9%)、高血压(22.7%)、腹泻(22.7%)等，多为1-2级;3-4级不良事件主要为肝功能损伤(18.2%，4/22)、蛋白尿(9.0%，2/22)、血小板降低(4.5%，1/22);无治疗相关死亡。

　　对于晚期肢端黑色素瘤，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼一线治疗可取得较为明显的客观疗效，不良反应可耐受，进一步的疗效及生存情况有待于研究的后续结果及相关的机制研究。

　　目前针对亚洲黑色素瘤患者的多项PD-1单抗的研究正在进行中，但亚洲黑色素瘤的常见亚型为肢端黑色素瘤，其免疫治疗有效率不足欧美人群的一半(其中卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期黑色素瘤的有效率为13.9%)，联合治疗可能是该亚型治疗策略的发展方向。

　　甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，前期阿帕替尼联合替莫唑胺的II期研究提示，对常规治疗(包括免疫治疗)失败的晚期黑色素瘤，联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼仍具有可观疗效。因此研究者开展了上述研究。

　　该方案的有效率达到26.3%，几乎是单药PD-1单抗有效率的双倍，这也是目前肢端黑色素瘤治疗史上最高的有效率。

　　更加可喜的是，联合治疗方案的缩瘤率达到63%。在过去，无论是进口的PD-1单抗还是国产PD-1单抗，肢端黑色素瘤的缩瘤率只有25%，63%对比25%，差异是非常显著的。

　　疾病控制率(DCR)方面，过去PD-1单抗治疗肢端黑色素瘤的DCR只有42%，而阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的DCR达到了78.9%，这是肢端黑色素瘤治疗史中从未有过的数据，堪称肢端黑色素瘤史上里程碑式研究。

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