全球首个化免联合新辅助治疗IIIA期NSCLC研究 两年OS率90%！术后辅助疗效更高！

　　非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80-85％。大约20％的NSCLC患者被诊断为IIIA期（N2），IIIA期患者处于可手术的边界地带，虽然这类患者可以通过手术治疗，但预后较差，中位无进展生存期（PFS）约为13个月，3年总体生存率（OS）仅为30％。在过去25年中，新辅助治疗取得巨大进展，但是，考虑到新辅助化疗实现病理完全反应的比例较低（4％，0％-16％之间），且尚未在NSCLC中进行验证。化免联合大大改善了NSCLC的治疗格局，若将化免联合用于NSCLC的新辅助治疗中，效果如何呢？近日，柳叶刀发布全球首个评估化免联合进行新辅助治疗IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结果的研究，为IIIA期NSCLC患者的治疗提供了新的思路与选择，先来一睹为快。

　　全球首个化免联合新辅助治疗IIIA期NSCLC

　　NADIM的研究是评价nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC疗效的开放性，多中心，单臂的2期试验。2017年4月26日至2018年8月25日之间，共纳入46例IIIA期NSCLC患者，≥18岁，ECOG0-1分，排除EGFR和ALK阳性患者、使用过免疫治疗的患者，排除具有自身免疫或感染性疾病患者、正在进行的全身性糖皮质激素或其他免疫抑制治疗的患者和有症状的3或4级间质性肺病病史和有明显并发恶性肿瘤患者。患者每周期第一天静脉输注:nivolumab(360mg)、紫杉醇(200mg/m)和卡铂(6mg/mL/min)，21天为一个周期。第三个治疗周期开始后第42-49天进行手术治疗。切除原发肿瘤和淋巴结，术后3-8周，患者手术恢复后开始静脉注射nivolumab作为辅助治疗，固定剂量为每2周240mg，持续4个月，然后每4周固定剂量为480mg，直到第12个月。事前三个周期治疗后、手术前根据RECIST1.1版本标准评估肿瘤反应。手术后30天内监测发病率，死亡率和手术并发症。主要终点是24个月时无进展生存（PFS）率,次要终点为3年的总生存(OS)率等。

　　截止2020年1月31日，46例患者均接受新辅助治疗，41（89％）名患者接受了手术治疗。在41位接受手术的患者中，有37位（90％）接受了至少一个周期的nivolumab辅助治疗。辅助治疗中位治疗时间为10.8个月（10.4-11.0）。中位随访时间为24.0个月（21.4–28）。ITT人群和方案人群中（37例接受nivolumab新辅助-手术-nivolumab辅助治疗的患者），中位PFS和中位OS均未达到。

　　两年PFS率77%两年OS率90%质的飞跃！

　　（1）在ITT人群中，12个月PFS率为95.7％（95％CI83.7–98.9），18个月PFS率为87.0％（95％CI73.3-93.9）,24个月PFS率为77.1%（95％CI59.9–87.7）；

　　方案人群中，12个月的PFS率为100％（95％CI不可估计），第18个月和24个月的PFS率分别为91.9％（76.9–97.3）和87.9％（69.8–95.3）。

　　以往IIIA期NSCLC患者中位PFS约为13个月，而化免新辅助中两年PFS率为77%，中位PFS未达到，也就是说，化免新辅助的PFS至少是传统治疗的两倍！术前采用化免联合新辅助治疗大大降低了疾病进展风险。而方案人群中，术前术后均采用免疫药物，两年PFS率更是高达87.9,进展风险再降低。

　　（2）由于随访时间不足，本次仅报告了两年OS情况，ITT人群中，12个月OS率为97.8％（95％CI85.5–99.7），18个月和24个月OS率分别为93.5％（81.1–97.8），89.9％（74.5–96.2）。

　　方案人群中12个月OS率为100％（无法估计95％CI），在18个月和24个月OS率分别为97.3％（82.3–99.6）,97.3％（82.3–99.6）。

　　两年OS率90%，对IIIA期NSCLC患者来说也是很大的进步，以往情况下，3年OS率仅为30%，虽然本研究3年随访数据还未公布，但是90%的两年生存率也是让人惊艳的。而术前术后均采用免疫治疗的患者中，18个月和24个月的OS率均为97.3%，半年内无死亡病例，显示出免疫治疗的长拖尾效应，让人更佳期待后续数据的报道。

　　ORR76%DCR100%疗效佳！

　　根据RECIST1.1标准，46例患者中有35例（76％）总体反应良好。2名（4％）达到CR，33名（72％）有PR，其余11名（24％）SD。ORR达到76%,DCR更是高达100%,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展。37例接受nivolumab辅助治疗的患者中有33例（89％）在CT等检查发现已无疾病迹象。

　　病理缓解情况，41例接受手术的患者中有34例（83％；95％CI68-93）产生良好的病理缓解，其中26例（63％）为病理完全缓解，包括9例疾病稳定患者中有3例（33％）和30例部分缓解中的22例（73％）。在接受手术的41例患者中，有37例（90％）实现了临床病理降期。

　　安全性与化疗相似耐受性良好

　　46例患者中有43例（93％）在新辅助治疗期间发生了与治疗相关的不良事件，14例（30％）发生了3级以上不良反应。与治疗有关的最常见的1或2级不良反应是疲劳（50％），脱发（35％），恶心（33％），神经毒性（28％），关节痛（26％），腹泻（24％）和皮疹（22％）。与治疗相关的最常见的3级或更严重的不良事件是脂肪酶升高（7％）和中性粒细胞减少（7％）。新辅助治疗期间报告的不良事件均未导致治疗中断，剂量降低，手术延迟或死亡。但是，在46名患者中，有3名（7％）因治疗相关的不良事件导致术后无法接受nivolumab的辅助治疗（2例因为血液学毒性，另一名患者因肾功能不全）。

　　37例术后辅助治疗患者中，32位（86％）发生1级或2级不良事件；最常见的是皮疹（51％），乏力（49％）和瘙痒（35％）。37名患者中有7名（19％）患有3级或更严重的治疗相关不良事件。最常见的3级以上的治疗相关不良事件是脂肪酶升高（11％）和淀粉酶升高（8％）。37例患者中有5例（14％）因治疗相关的不良事件而中断了nivolumab的治疗。辅助治疗期间无不良事件导致死亡。

　　划时代！化免联合开启肿瘤治疗全周期覆盖

　　2018年的一项研究中，在用nivolumab进行新辅助治疗的、可评估的20名NSCLC患者中，9例患者（45％）出现了病例缓解，2名（10％）达到了病理完全缓解。在2020年一项化免联合进行新辅助治疗的研究中，30位患者中有17名（57％）达到了病例缓解，10位（33％）达到了病理完全缓解。但是，两项研究均包括I期或II期NSCLC患者，对IIIA期这个特殊级别的NSCLC效果并不确切。

　　这是第一个评估化免联合进行新辅助治疗IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结果的研究。在化疗中添加免疫药物可耐受性良好，与治疗相关的不良事件发生频率与化疗相似。化免新辅助不延迟手术时间，在24个月时，无进展生存率为77％，总生存率为90％。与辅助策略相比，在新辅助阶段添加免疫药物，可以诱导更强的抗肿瘤反应有助于早期免疫记忆的发展。当然，研究者也表示，本研究的局限性包括样本量小，IIIA期非小细胞肺癌患者固有的异质性以及缺乏随机对照组。但本研究中的高疗效和安全性均提示，化免联合新辅助是IIIA期可切除的NSCLC患者非常有前景的治疗选择，NADIMII2期随机对照临床试验（NCT03838159）正在进行，也期待会有好的结果。

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