这种延缓耐药、延长生存期的药物，并不适合所有人，选对患者很关键

　　靶向治疗很好，但只是单药的话，对很多患者来说，可能还不够，这时候联合抗血管生成治疗就成了非常常见的选择。

　　抗血管生成治疗联合靶向治疗，也就是A+T方案，是目前EGFR突变患者的三大治疗策略之一，与EGFR-TKI单药、EGFR-TKI联合化疗并列。相信很多人都对他并不陌生。

　　但是，你知道A+T方案更适合哪些人吗？A+T方案的缺陷有哪些？A+T方案未来的发展如何？在昨天的CSCO大会肺癌靶向及抗血管生成治疗专场上，中国科学院大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院的范云教授为我们带来了EGFR突变患者应用抗血管生成药物的解读。

　　从目前的研究来看，抗血管生成药物和靶向药通过抑制肿瘤细胞，阻断血管生成蛋白合成，抑制内皮细胞对VEGF的血管生成反应，起到协同抗肿瘤作用，产生1+1＞2的效果。

　　国内外指南均推荐A+T方案用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗。尽管如此，A+T方案仍有很多需要解决。

　　01、哪一部分人群

　　最能从A+T方案中获益？

　　多项大型III期研究的汇总数据显示，尽管都是EGFR敏感突变，L858R突变进行EGFR-TKI单药治疗的疗效是不及19Del突变的，两者突变亚型应该“分而治之”。例如奥希替尼的FLAURA研究，在整体人群中显著改善了总生存期，但在L858R突变亚组中却并未显示出生存获益。

　　为什么会出现这样的情况呢？研究发现，L858R突变的患者更易合并罕见突变，并且还更常和T790M耐药突变并存。同时，还有研究表明，L858R突变会提高肿瘤的侵袭性，促进恶性胸水形成。

　　对于L858R突变这样的“硬骨头”，A+T方案就能较好地解决单药TKI疗效差的问题。NEJ026研究显示，A+T方案治疗L858R突变亚组能显著提高无进展生存期，降低疾病进展的风险甚至比19del突变还要更好。

　　更有趣的是，在生存获益方案，A+T方案在19del突变亚组未表现出总生存期的获益，而L858R突变亚组则表现出显著的生存获益。

　　除了NEJ026研究，RELAY研究、ARTEMIS研究等多项III期研究的亚组分析均得到高度一致的结果，EGFR-TKI联合贝伐单抗明显改善L858R突变患者的无进展生存期，某些研究中疗效甚至超越了19del突变。

　　除了L858R突变，脑转移患者也是A+T方案的潜在获益人群。一项回顾性研究分析了208例多发脑转移的EGFR突变患者，结果发现，接受A+T方案治疗的患者，无论是客观缓解率、无进展生存期，还是总生存期，都显著优于接受EGFR-TKI单药一线治疗的患者。

　　02、A+T方案的局限性

　　如何解决？

　　A+T方案目前最饱受质疑的一点，就是其生存获益仍不明确。其对无进展生存期有积极影响，但对于总生存期，多项大型III期临床研究均未显示出生存获益。

　　除了生存获益的不明确，不良反应也是一大问题。RELAY研究中，A+T方案组的严重不良反应发生率要远高于单药组，主要表现为蛋白尿、高血压等抗血管生成药物不良反应。但好在，总体来说，因为不良反应而停药的人并没有显著增多。

　　03、A+T方案未来将如何发展？

　　小分子抗血管生成药物是一个方向，例如抗血管生成药物安罗替尼，在2019年WCLC大会上公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变患者的研究，疾病控制率达100%。

　　除了给抗血管生成药物“升级”，联合的EGFR-TKI也可以升级。奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者的治疗方案目前已经完成了II期临床研究，客观缓解率达到80%，中位无进展生存期达到19个月。III期临床研究也已经启动。

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