耐药后只能换三代？ALK突变后线治疗有讲究！

　　ALK被称为“钻石突变”，因为这一突变的患者服用ALK抑制剂的能取得非常不错的效果。

　　然而这并不代表ALK突变的患者可以高枕无忧，耐药依然是无法回避的问题。并且，在其他类型的突变中，联合治疗早已稀疏平常，而ALK突变反而因为单药的疗效已经很好，而没有发展出较为成熟的联合治疗方案。

　　9月26日的CSCO大会肺癌靶向和抗血管治疗专场上，解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授为我们带来了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展的解读。

　　从2011年第一个针对ALK阳性非小细胞肺癌的抑制剂上市之后，到目前为止，将近10年时间，我们已经有了一个一代、多个二代以及三代的抑制剂。可以说是进入了三代同堂的局面。

　　国内的情况，目前已经有一个一代和两个二代的抑制剂上市，分别是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼。尽管药物选择很多，但我们仍面临一些问题：多个ALK抑制剂可选的情况下，究竟应该如何选择？一线治疗耐药后的应对策略？ALK抑制剂的全新联合模式是否可行？

　　1、多个ALK抑制剂可选的情况下，应如何选择？

　　ALEX研究中，阿来替尼的研究数据非常好，无论是无进展生存期还是总生存期都显著优于克唑替尼。特别是总生存时间，阿来替尼一线治疗超过一半的患者可以活过5年。

　　三代ALK抑制剂劳拉替尼也不甘于只是二线、三线用药，在一线治疗中预计同样有非常不错的结果。

　　恩沙替尼作为二代的ALK抑制剂，2020WCLC公布了恩沙替尼的III期研究结果，在初治患者中，恩沙替尼的中位无进展生存期达到25.8个月，而克唑替尼仅12.7个月；恩沙替尼治疗的颅内缓解达64%，克唑替尼仅21%。

　　诸多ALK抑制剂在一线治疗上的争锋相等激烈。目前二代的ALK抑制剂治疗的无进展生存期均显著优于克唑替尼，正因如此，NCCN指南对ALK抑制剂的推荐也已经将克唑替尼往后排，仅在特殊情况下使用。

　　2、二代药一线治疗耐药后的应对策略？

　　我们知道，在一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，二代ALK抑制剂通常非常有效，总体有效率在39%~83%之间。

　　但对于二代ALK抑制剂耐药之后序贯其他二代、三代ALK抑制剂的疗效，总体的有效率仅为17%~77%，疗效非常有限。例如，布加替尼在既往接受过ALK抑制剂治疗的日本ALK阳性非小细胞肺癌患者中的研究，总体有效率仅31%，疾病控制率为79%。

　　因此，在二代ALK抑制剂耐药后，根据耐药机制进行精准检测、个体化的选择，而不是随意序贯二代、三代药物，才是正确的治疗策略。

　　3、ALK抑制剂的全新联合模式是否可行？

　　在联合治疗上，ALK抑制剂近年来已经获得长足的进展。

　　今年的ASCO大会上，阿来替尼耐药后在阿来替尼的基础上，进一步联合抗血管生成药物，12例病人中，客观缓解率为8%，疾病控制率达67%。耐药的基础上联合抗血管生成治疗依然有一定的效果，那么，抗血管生成药物是不是可以没有耐药之前就和ALK抑制剂联合使用呢？联合治疗适合哪些患者呢？目前，这些问题仍待解答。

　　此外，塞瑞替尼联合曲美替尼（MEK抑制剂），阿来替尼联合Cobimetinib等一系列研究正在进行当中。

　　塞瑞替尼联合立体定向放疗治疗经治患者的III期研究同样显示出较好的疗效，总体的疾病控制率可以达到57%，局部疾病控制率达100%。可见，联合局部治疗是安全可耐受的。

　　ALK抑制剂的联合治疗模式为患者的治疗提供了非常大空间，为患者带来新的治疗选择。

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