Cancer Cell：II期临床试验表明组合免疫疗法对一部分晚期前列腺癌患者有益

-在一项新的II期临床试验（称为CheckMate 650）中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现伊匹单抗（ipilimumab，一种抗CTLA-4抗体）和纳武单抗（nivolumab，一种抗PD-1抗体）的组合使用可在一部分转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者中产生持久的反应，其中作为一种“免疫冷”的癌症，mCRPC通常对免疫疗法反应不佳。相关研究结果近期发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial”。

在一个之前没有接受过化疗的患者队列中，总反应率（ORR）为25%，中位总生存期（OS）为19个月。在一个之前接受化疗的患者队列中，总反应率为10%，中位总生存期为15.2个月。4名患者（每个队列有2人）实现了完全缓解。

这项CheckMate 650临床试验的结果是首次报道免疫检查点抑制剂组合使用在mCRPC中的治疗。这项临床研究的早期结果已在2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上发表。基于这些研究结果，目前正在扩大的临床试验中评估替代的给药方案，以减少治疗相关的毒副作用。

论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学教授Padmanee Sharma博士说，“从历史上看，前列腺癌对免疫检查点抑制剂非常耐药，这是因为它是免疫冷的，肿瘤浸润T细胞很少。这些结果表明，增加T细胞浸润随后阻断抑制性通路的组合方法可能是一种治疗这些患者的有用策略。展望未来，我们计划优化给药方案和剂量，以改善安全性。”

设计组合策略

根据此前一项发表在Nature Medicine期刊上的研究，Sharma及其同事们已发现前列腺癌部署了多种机制来抑制抗肿瘤免疫反应（Nature Medicine, 2017, doi:10.1038/nm.4308）。虽然抗CTLA-4治疗可以招募T细胞，但肿瘤浸润T细胞触发了补偿性抑制通路，包括免疫抑制蛋白PD-L1和VISTA。

Sharma说，这可能解释了为什么之前评估单种免疫检查点抑制剂的临床试验在治疗mCRPC患者方面并不有效。

这些研究人员推测，将伊匹单抗与纳武单抗结合起来可能会有效地将T细胞招募到肿瘤中并克服由此产生的免疫抑制反应。

这项多机构、开放标签临床研究招募了90名男性mCRPC患者，他们每三周接受一次这种联合治疗。这些患者被纳入两个队列：一个之前接受化疗的患者队列（下称化疗队列），一个之前没有接受化疗的患者队列（非化疗队列）。这些患者参与者中77.8%为白种人，10%为黑人/非裔美国人，12.2%为其他人。

除反应率外，在化疗队列和非化疗队列中，这种联合治疗分别在46.9%和13.3%的患者中实现了疾病控制，中位无进展生存期分别为5.5和3.8个月。

尽管有积极的反应，但42.2%的非化疗患者和53.3%的化疗患者发生了3级和4级治疗相关不良事件。这些不良事件中最常见的是腹泻、肺炎、结肠炎和脂酶升高。治疗相关的不良事件共导致31名患者终止治疗。有4例治疗相关的死亡，每个队列中有2例。

Sharma说，“有一些患者因治疗而明显获益，但也有一些患者发生了严重的不良事件，这导致我们修改了这种治疗方案，以评估替代的治疗方案和剂量，并提高这种方法的安全性。”

基于这些数据，这项临床试验已经扩大到包括400多名患者，采用不同的剂量和治疗方案，以确定能够提高疗效和让毒副反应最小化的策略。

探索与反应相关的生物标志物

这些研究人员还进行了分析，以确定与这些患者临床结果相关的潜在生物标志物。

虽然这项临床研究仅在一小部分患者中开展，但是他们的研究结果表明，对于肿瘤突变负担（TMB）相对较高的患者，这种联合用药可能更有效。这与之前的研究相一致，即某些mCRPC患者尽管相对于其他癌症（如黑色素瘤和肺癌）具有较低的TMB，但可能对免疫检查点阻断治疗有反应。

论文共同作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学助理教授Sumit Subudhi博士说，“这项新的临床研究代表了试图根据化疗暴露以及初步的生物标志物分析来确定从伊匹单抗和纳武单抗联合治疗中获益的mCRPC患者的第一步。迄今为止产生的数据是令人鼓舞的，但我们显然在扩大的患者队列中还有更多的研究工作要开展，这是因为我们试图开发具有较少毒副作用的有效组合策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Padmanee Sharma et al. Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial. Cancer Cell, 2020, doi:10.1016/j.ccell.2020.08.007.

2.Jianjun Gao et al. VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer. Nature Medicine, 2017, doi:10.1038/nm.4308.

3.Combination immunotherapy benefits subset of patients with advanced prostate cancer
https://medicalxpress.com/news/2