云彩红团队最新成果：破解第三代EGFR抑制剂奥希替尼设计谜题

奥希替尼（AZD9291）是2015年上市的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代靶向药，对携带EGFR T790M耐药性突变的NSCLC患者具有优异的疗效。阿斯利康年报显示，奥希替尼2019年全球销售额高达31.89亿美元。巨大的市场使得大批药企和机构仍在积极围绕第三代EGFR抑制剂开展研究，国内的恒瑞医药、上海艾力斯、贝达医药等公司也在研发基于奥希替尼相似母核结构的第三代EGFR抑制剂。然而，一个不可忽视的问题是，到目前为止，奥希替尼结构设计的奥秘仍然是个迷，例如奥希替尼结合携带T790M突变的EGFR突变体比结合相对应的不带T790M的突变体更强，这样的特性是如何获得的？奥希替尼与EGFR激酶T790M突变体的结合方式究竟是怎么样的？这些问题尚没有确切的答案。

近期，北京大学云彩红教授团队与美国纽约DEShaw研究所合作完成了一项针对奥希替尼的结构药理学研究，从实验测定和计算机模拟两个角度互相印证，揭示了以前从未被人们认识到的奥希替尼对EGFR T790M突变体的特殊结合模式。相关成果发表在最近一期的药化顶级期刊Journalof Medicinal Chemistry杂志上。

此次结构药理学研究实验测定了奥希替尼结合于含野生型“看门人”残基和T790M突变型“看门人”残基的四个复合物晶体结构，四个结构中奥希替尼均以共价方式连接EGFR激酶。非常意外的发现是，当奥希替尼结合于EGFR T790M时，其吲哚基团取朝向“看门人”残基的构象，可以与Met790侧链形成有利于药物分子结合的疏水相互作用；而当奥希替尼结合于不含T790M突变的EGFR激酶时，吲哚基团取背向“看门人”残基的构象，与后者不形成有效相互作用（图1）。四个复合物晶体结构相互对照，提示奥希替尼结合EGFR T790M的这一特殊方式并非实验假象，而是真实的现象。

奥希替尼的这种结合模式是完全在预期之外，甚至可能是一个盲相设计结果。分子层面上，到底是怎么发生的？联合研究团队通过无偏全原子分子动力学模拟（MD）的先进计算模拟技术对奥希替尼的结合进行了进一步深入的研究，不仅得到与实验测定结构相互印证的结果，发现奥希替尼结合EGFR T790M时其吲哚基团翻转（即朝向“看门人”残基）的概率较大，而且揭示了发生这一现象的动态过程（图2），并发现这一结合方式使奥希替尼与EGFR Cys797残基侧链更为靠近（图3），因而对共价连接的化学反应可能具有促进作用。结合实验测定的奥希替尼与EGFR突变体激酶形成的复合物结构，这些发现能很好地解释为什么奥希替尼对EGFR T790M突变有更强结合能力。

云彩红教授表示，这一研究展示了实验结构药理学和分子动力学模拟技术在新药研发工作中的应用价值。通过深入研究药物分子与靶标的结合细节与动态过程，可以深刻认识药物分子的结合原理和对靶标产生选择性的原理，从而为设计下一代高亲和力、高选择性新药分子提供可靠的指导。

据了解，云彩红教授是全球首个第四代EGFR抑制剂EAI045的共同研发人，2018年，他协助创办了红云生物，致力于针对肿瘤耐药靶点的新药研发。该公司目前已完成近亿元的A轮融资，领先项目第四代EGFR抑制剂有望全面解决包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂的耐药问题。

参考文献：

Xiao-E Yan, et al. Structural Basis of AZD9291 Selectivity for EGFRT790M. J. Med. Chem.(2

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