赛沃替尼惊喜连连 多癌种治疗潜力极具前景

　　MET通路异常激活可见于多个癌种，尤其在肺癌中，是极为重要的驱动靶点。MET原癌基因存在于人类7号染色体的长臂，编码蛋白产物为c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。肿瘤可以通过过度激活的HGF/MET通路，获得异常增殖能力及侵袭性。

　　赛沃替尼(Savolitinib，AZD6094)是由和记黄埔医药发现，目前由和记黄埔医药与阿斯利康合作共同研发，一个高选择性的c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。在今年的医学会议上，赛沃替尼惊喜连连，显示出极具潜力的治疗前景。

　　1. MET影响乳头状肾细胞癌预后，MET抑制剂优于标准治疗

　　乳头状肾细胞癌(PRCC)是最常见的非透明肾细胞癌类型，约占肾恶性肿瘤的10%~15%。由于MET致癌基因突变可能是部分PRCC患者的发病机制，抑制MET突变信号通路或是一种合适的靶向治疗方法。2020年美国临床肿瘤年会(ASCO)公布了Ⅲ期SAVOIR研究结果，进一步评估赛沃替尼对比舒尼替尼标准治疗在MET驱动PRCC中的疗效。

　　这是一项开放标签随机临床研究，经确认的MET突变(MET和/或HGF扩增，7号染色体数量增多和/或MET激酶结构域突变)的转移性PRCC患者随机分至两组，分别接受赛沃替尼治疗 (600m，每日一次)和舒尼替尼治疗(50mg，每日一次)，治疗4周/停药2周。主要研究终点为独立评审委员会(BICR)根据RECIST 1.1评估无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)，客观缓解率(ORR)以及安全性和耐受性。

　　2019年8月数据截止时，计划的180例患者中仅有60例被随机分组(赛沃替尼 n=33，舒尼替尼n=27)。大多数患者有7号染色体数量增多(赛沃替尼91%; 舒尼替尼96%)且既往未接受治疗(赛沃替尼85%;舒尼替尼93%)。

　　和舒尼替尼组相比，赛沃替尼组的PFS、OS和ORR在数值上都有所改善：赛沃替尼组和舒尼替尼组的PFS分别为7.0个月 vs 5.6个月(HR=0.71，P=0.313);OS分别为未估算 vs 13.2个月(HR=0.51，P=0.110);ORR分别为27%(9/33) vs 7%(2/27)，6个月的疾病控制率(DCR)分别是48% vs 37%，12个月的DCR分别是30% vs 22%。

　　虽然患者数量和随访时间有限，但是赛沃替尼显示出令人鼓舞的疗效，而且和舒尼替尼相比，安全性改善明显。

　　2. MET抑制剂可显著抑制MET扩增胃癌细胞生长

　　黏蛋白的异常表达可以促进上皮间质转化(EMT)，进而导致肿瘤生成。肿瘤生成相关通路包括c-MET和β-catenin相关黏蛋白。2020ASCO公布一项基础研究，探索了人胃癌(GC)细胞系中MET、MUC5AC、MUC5B和MUC6 EMT信号通路的表达特征，并进一步明确了这些细胞系对Tepotinib敏感性的差异。

　　研究评估了GC细胞系中Tepotinib的抗肿瘤活性。通过MTS、流式细胞术、蛋白质印记实验和荧光定量PCR(qRT-PCR)方法，分析Tepotinib对于细胞活力(IC50)、凋亡细胞死亡、EMT、c-MET和β-catenin信号通路的作用。

　　Tepotinib对于c-MET扩增的SNU620、MKN45、KATO Ⅲ细胞具有剂量依赖性生长抑制作用，并可以诱导凋亡，但是Tepotinib对于c-MET降低的MKN28和AGS细胞没有治疗作用。Tepotinib还可以显著降低SNU620和MKN45细胞的磷酸化c-MET、总体c-MET、磷酸化ERK、总体ERK、β-catenin和c-Myc蛋白水平。相反的，药物对于KATO Ⅲ细胞活性较低。Tepotinib显著降低MET表达GC细胞中的MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-Myc等EMT促进基因的表达，增加GSK3β和ECAD等MUC5AC、MUC6 EMT抑制基因的表达。在小鼠移植物模型中，Tepotinib 10mg/kg/d每日口服治疗组的小鼠肿瘤体积显著缩小，而且组织学上，Tepotinib比对照组诱导更多的坏死。

　　数据表明Tepotinib可能对c-MET扩增GC具有治疗作用，需要临床研究来证实这种治疗作用。

　　3.非小细胞肺癌--赛沃替尼国内Ⅱ期注册临床研究(NCT02897479)

　　2020年ASCO年会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队报告了一项关于赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC(肺肉瘤样癌)或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究最新结果。在这项中国多中心、单臂的Ⅱ期研究中，纳入70例MET 14外显子跳跃突变的患者，PSC比例高达35.7%，其他NSCLC亚型45例(64.3%)。患者每日一次接受赛沃替尼600mg(体重≥50kg)或400mg(体重<50kg)治疗，21天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准，独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、起效时间(TTR)、PFS、6个月PFS率、总生存期(OS)、安全性和耐受性。

　　根据病理亚型进行亚组分析，PSC患者的ORR为50%，DCR为90%，DoR尚未达到;其他NSCLC亚型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月;根据治疗线数进行亚组分析，初治患者的ORR为54.2%，DCR为95.8%;经治患者的ORR为46.0%，DCR为91.9%，DoR尚未达到。

　　赛沃替尼治疗相关不良事件(AE)多为1~2级，最常见的不良反应(≥15%)包括外周性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐等。因治疗相关AE而导致中断治疗的发生率较低，约为14%，并且无间质性肺炎发生。

　　目前，虽然国内还没有一个MET-TKI获批，但是中国原创MET-TKI赛沃替尼针对中国人群开展的国内Ⅱ期注册临床研究(NCT02897479)已取得良好疗效，并基于该研究，NMPA已将赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请纳入优先审评。迄今为止，在涉及全球范围内逾1000例患者的临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，并且具有可接受的安全性特征。我们期待赛沃替尼在后续研究中给我们带来更多惊喜。

　　参考来源：

　　1. 5002-SAVOIR: A phase III study of savolitinib versussunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma (PRCC).

　　2. Tepotinib inhibits the epithelial-mesenchymal transition and tumor growth of gastric cancers via increasing GSK3β, ECAD, MUC5AC, and MUC6.

　　3. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).

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