Nature子刊：p53突变肿瘤的3个关键靶点

　　癌症的发展是一个非常复杂的过程，涉及多个基因和信号通路。在多种人类癌症中，最常见的遗传改变是TP53突变和PI3K/AKT通路的激活。TP53突变会导致TAp63(p53家族成员)的抑制，TAp63是重要的肿瘤和转移抑制因子，缺乏TAp63的小鼠会形成高度转移性肿瘤。

　　10月14日，在Nature Communications杂志上发表的一篇新文章中，美国Moffitt癌症中心的研究人员确定了通过TAp63调控的lncRNA激活AKT通路的关键机制，并鉴定了两个致癌lncRNA和它们共同的细胞质效应蛋白。这一研究为这些分子作为依赖TP53突变和/或PI3K/AKT通路肿瘤的治疗靶点提供了临床前依据。

　　TAp63通过调控基因的转录来发挥对肿瘤和转移的抑制作用。研究人员此前已证明TAp63的缺失会导致高度转移性乳腺癌向远端转移，他们在小鼠和人类乳腺癌的进展中鉴定出了9种受TAp63调控的致癌长链非编码RNA(TAp63-regulated lncRNAs, TROLL)，其中的两种lncRNA TROLL-2和TROLL-3的高表达与乳腺癌的进展有关，且随着乳腺癌的进展而增加，在浸润性乳腺癌样本中观察到的水平最高。

　　值得注意的是，在携带突变型p53的肿瘤中，这两种lncRNA都更为丰富，这表明TROLL-2和TROLL-3可能是p53突变病例中关键的乳腺癌进展标志物。

　　随后，在评估了多个乳腺组织样本后，研究人员发现在乳腺癌进展过程中，TAp63的水平降低，而TROLL-2和TROLL-3的水平升高，而且这些变化与支架蛋白WDR26的位置有关。WDR26在正常乳腺组织和小叶增生组织中主要在细胞核中，而在疾病晚期，WDR26则几乎完全在细胞质中。

　　而且在多种恶性肿瘤中，与正常组织和良性病变相比，TROLL-2、TROLL-3和WDR26呈高度表达，这与在乳腺癌中的观察结果一致。

　　进一步的研究发现，TROLL-2和TROLL-3的肿瘤促进特性依赖于WDR26和穿梭蛋白NOLC1。在缺乏TAP63活性的癌细胞中，TROLL-2和TROLL-3与细胞核中的WDR26结合，阻止了WDR26与NOLC1的相互作用，并导致WDR26从细胞核穿梭到细胞质中。在细胞质中，WDR26刺激AKT信号通路，导致细胞迁移和侵袭增加，促进肿瘤的发展。

　　论文通讯作者Elsa Flores博士总结说：“我们的发现有望推动更有效的癌症进展诊断工具和具有TP53突变和PI3K/AKT通路过度活化的转移性癌症疗法的发展。”

　　参考资料：

　　1# Napoli, M., Li, X., Ackerman, H.D. et al. Pan-cancer analysis reveals TAp63-regulated oncogenic lncRNAs that promote cancer progression through AKT activation. Nature Communications (2020)

　　2# Researchers discover specific molecules that promote cancer progression(来源：MedicalXpress)