Revolution公布SHP2+MEK抑制剂最新中期数据

　　10月24日，Revolution Medicines在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上公布了SHP2抑制剂RMC4630联和MEK抑制剂考比替尼针对携带RAS信号通路改变(KRASG12x，KRASamp，NF1LOF，BRAFclass3)肿瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期研究最新中期数据。

　　针对RAS突变肿瘤的临床试验发现，受体酪氨酸激酶(RTK)的上游激活可能诱导发生耐药性，导致MEK抑制剂单药治疗难以显示有效的治疗效果。 RMC-4630是SHP2的有效选择性抑制剂，在进行的Ⅰ期临床试验(NCT03634982)中已显示出对RAS突变型NSCLC的抗肿瘤活性。

　　临床前研究显示，RMC-4630与MEK抑制剂联用在RAS突变癌症和具有神经纤维蛋白1(NF1LOF)或BRAFclass3突变缺失的肿瘤模型中具有组合活性。正在进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验(RMC-4630-02，NCT03989115)是一项开放标签的剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估RMC-4630和考比替尼联合给药在携带RAS信号通路改变(KRASG12x，KRASamp，NF1LOF，BRAFclass3)成人复发难治性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。采用RMC-4630每周给药两次(d1、d4或d1、d2)和考比替尼每天给药(21 days on, 7 off)或每周两次(d1、d2)的实验方案。

　　截至2020年5月18日，已有33例患者接受了四个不同剂量组/时间表的治疗。迄今为止测试的RMC-4630最高剂量水平为140mg(每周两次d1，d2或d1，d4)，考比替尼的最高剂量水平为每天40 mg或60 mg( d1，d2)。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是腹泻(63.6%)、水肿(33.3%)和血小板减少症(24.2%)。3-4级TRAE为腹泻(9.1%)和血小板减少症(6.1%)。4例患者(1例为2级，1例为3级不良反应)，在持续给药后报道了可逆的视力模糊和视网膜病变，并在停止给予考比替尼后逆转。

　　RMC-4630联合考比替尼的药代动力学概况与单药疗法一致，并未检测到药代动力学相互作用。在所测试的所有剂量水平和方案下，暴露量均在导致临床前模型中肿瘤消退的范围内。已在KRASmut大肠癌中观察到初步的抗肿瘤活性证据，7例患者有3例肿瘤减少，包括截止数据时1例未经证实的PR(肿瘤减少范围10%-30%，治疗时间1.9-5.1个月)。

　　本次披露的中期数据表明，间歇性RMC-4630与每日或间断的考比替尼联合给药具有可接受的耐受性。该组合将进一步在II期推荐剂量和给药方案上评估对RAS激活肿瘤中的抗肿瘤活性。

　　Revolution公司已经与赛诺菲就SHP2抑制剂计划(包括RMC-4630)达成独家全球研究、开发和商业化协议。RMC-4630(SAR442720)目前正在进行多项研究，包括单药(代号RMC-4630-01)，与KRASG12C抑制剂AMG510(代号CodeBreaK 101)、考比替尼、PD-1抗体帕博利珠单抗的联合临床研究，以评价RMC-4630在不同特定瘤种中的抗肿瘤活性。

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