风云雄霸天下 晚期胃癌一线免疫治疗谁与争锋?

　　胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，不仅基数大(约占全球胃癌患者42%)、分期晚(确诊时晚期患者比例较高)，生存差(晚期胃癌5年生存率仅9.4%)，而且三线治疗率低，多数患者选择“放弃”治疗。

　　近年来，越来越多的证据支持在化疗难治性GC/GEJC中抑制程序性细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)的可行性。纳武利尤单抗(O药)和帕博利珠单抗(K药)最初分别在日本和美国获批用于进展性胃或胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)的三线治疗。2020年3月，O药也在中国获批用于治疗接受≥2线全身治疗的晚期GC/GEJC。尽管数据不足且存在争议，但目前的研究正转向一线应用或集中于联合用药策略。

　　继KEYNOTE-062折戟之后，今年ESMO大会上公布的Checkmate-649研究既振奋人心又引人深思;在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究取得不错的结果;国产抗PD-1卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗和抗PD-L1舒格利单抗也有诸多可喜进展。

　　风云四起，群雄尽出;胃癌一线，谁与争锋?在免疫治疗大放异彩的今天，新的进展能否推动晚期胃癌一线治疗的历史走向下一个变迁?本文特别作一回顾盘点，以供诸君参考。

　　“OK”双雄篇

　　一、帕博利珠单抗——横看成岭侧成峰

　　1. KEYNOTE-062研究：K药联合化疗折戟一线

　　在KEYNOTE-059研究队列2中，25例晚期HER2阴性GC/GEJC患者接受了一线帕博利珠单抗和5-FU/顺铂治疗。ORR为60%，PD-L1阳性CPS≥1患者ORR达69%，中位OS为13.8个月。这些数据令人兴奋，研究者也因此设计了晚期HER2阴性GC/GEJC一线治疗中使用IO单药或联合化疗的首项全球、随机对照III期KEYNOTE-062研究[1]，希望能够一举拿下K药单药或联合化疗对比单纯化疗的数据。

　　来源：NextMed数据库

　　该研究的统计学设计比较复杂，结果却不尽如人意。对于 CPS≥1的患者，K药的OS非劣效于化疗;对于CPS≥10的患者，K药的OS优于化疗;而K药联合化疗与单纯化疗相比，并未能进一步延长生存。继Keynote-062之后，对于其阴性结果有过多种的解释和猜测，包括联合治疗方案、分子标志物的筛选、地区差异、种族差异、统计学设计以及不同PD-1单抗之间的差异等等。

　　来源：NextMed数据库

　　2020年ASCO大会上，研究者公布了KEYNOTE-062研究亚洲人群分析结果。亚洲人群的OS数据优于总体人群。在CPS≥1的患者中，K药组和化疗组的中位OS分别为22.7个月和13.8个月(HR=0.54);在CPS≥10的患者中，K药组的中位OS是化疗组的近2倍，分别为28.5个月和14.8个月(HR=0.43)。目前研究者正在进一步分析影响亚洲人群结局的因素，以了解哪些患者最有可能从一线免疫治疗中获益。

　　生物标志物方面，2019 ESMO上更新的MSI-H亚组分析显示，K药单药或联合化疗对于MSI-H晚期胃癌患者有明显的临床获益;2020ESMO上更新的TMB探索性分析[2]显示，TMB与K药单药或联合化疗的临床结局呈正相关，但与单独化疗无关。此外，在少数TMB-H (≥10 mut/Mb) 晚期GC/GEJC患者中，与化疗相比，K药单药治疗和K药+化疗显示了潜在的OS获益。

　　2. KEYNOTE-659研究：日本人群疗效几何?

　　KEYNOTE-659研究是一项在日本人群中开展的非随机、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。2020年4月，《欧洲癌症杂志》(EuropeanJournal of Cancer)报告了该研究队列1(K药+SOX)的初步数据[3]。

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