癌症免疫疗法“下一站”——NK细胞

　　11月2日，赛诺菲宣布与致力于开发创新现货型自然杀伤(NK)细胞疗法的荷兰生物技术公司Kiadis Pharma达成最终收购协议，以3.58亿美元收购Kiadis。此次收购将使赛诺菲完全掌控一个现货型NK细胞平台。Kiadis开发的自然杀伤细胞疗法主要用于治疗癌症和传染性疾病。

　　近几年，T细胞免疫疗法已经取得了一定的成功，但这类疗法也有局限性，如制备时间长、可能带来严重的不良反应等。Kiadis的首席执行官Arthur Lahr一直在领导一项可以通过使用NK细胞来克服癌症免疫疗法缺陷的技术的开发。

　　不过，虽然癌症免疫疗法克服了传统疗法的一些缺陷，但许多癌症的存活率仍然很低。例如，世界上最常见的癌症——肺癌，其5年生存率仅为17.8%。拥有超过20年生物技术行业经验的Lahr相信，随着时间的推移癌症治疗会不断进步。然而，在同类癌症患者身上所看到的巨大差异，以及许多肿瘤可以逃避目前的免疫疗法这一事实，意味着在找到能治愈癌症的“灵丹妙药”之前还有很长的路要走。

　　拦路虎——癌症的复杂性

　　癌症有一个外在的表现，即不受控制的生长，但潜在的生物学特性在不同类型患者间甚至同一类型患者中都有巨大差异。它本质上是一种免疫系统的疾病。大多数人的免疫系统能够长期控制癌症，但免疫系统并不是无所不能的，突变发生，细胞就会变得“狂野”。

　　目前许多癌症免疫疗法都是专门被工程设计来攻击癌症的。例如，目前已上市的两种CAR-T细胞疗法——Kymriah和Yescarta，它们是通过改造患者自身的T细胞来攻击他们的B细胞(受癌症影响的细胞)而被开发出来的。

　　像CAR-T这样的免疫疗法是基于工程化的T细胞，Kiadis的团队则使用NK细胞来恢复和增强免疫系统的自然保护。该公司正在开发针对血癌的治疗方法，如急性髓系白血病，这些疾病的生存率低，复发率高。

　　Lahr解释道：“我们想利用大自然和人类免疫系统所能提供的最好武器。NK细胞是一个非常合理的候选者，它们被认为比T细胞更安全，可以现成提供给患者，一旦需要就可以使用。”

　　利用NK细胞的自然杀伤机制

　　作为先天免疫系统的一部分，NK细胞首先对病原体或突变细胞作出应答。NK细胞和T细胞具有非常相似的杀伤机制，但它们在检测危险的方式上有很大的不同。

　　例如，T细胞利用一种被称为T细胞受体的蛋白质来扫描细胞，寻找癌症或感染的迹象，而NK细胞则能以特定的膜蛋白的形式捕捉通常发生在受感染细胞或癌细胞中的压力信号。因此，当T细胞依赖T细胞受体来识别癌细胞或病原体时，NK细胞可以检测到更广泛的标记物。

　　此外，NK细胞不会引起细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病(T细胞治疗常见副作用)。

　　利用NK细胞的优势，Kiadis的团队开发了一种基于纳米颗粒的技术，可以在细胞治疗中增强NK细胞的杀伤能力。值得关注的是，携带精选的膜蛋白的纳米颗粒可以刺激NK细胞迅速扩增，从而产生大量高活性以及具有细胞毒性的NK细胞。

　　许多免疫疗法正在被使用或研究作为联合疗法，以增强其抗肿瘤特性。2020年7月，Kiadis与赛诺菲签署了一项协议，其中前者的NK细胞疗法将与后者最近批准的抗体疗法Sarclisa联用，以优化疗效。

　　这项合作的潜在价值高达8.75亿欧元，旨在增强多发性骨髓瘤患者的免疫系统应答。虽然这笔交易的重点是血癌，但Lahr肯定，其公司的NK细胞疗法与其他免疫疗法相结合也能治疗实体瘤。这将解决当前癌症细胞免疫疗法的一个主要挑战，即靶向和杀死实体瘤。

　　Lahr说：“Herceptin和Erbitux的许多研究表明，拥有更多强效NK细胞的患者，其临床结果往往更好……因此，如果将更强大的NK细胞与这些产品相结合，它们的益处将可能有实质性的改善。”

　　NK细胞疗法超越癌症

　　Kiadis的NK细胞技术不仅可以被应用于癌症。早在2017年，该公司就证明NK细胞能够减少免疫功能低下患者的病毒载量。因此，在COVID-19疫情开始时，研究小组看到了一个基于其NK细胞技术开发传染病防备平台的机会。该平台主要针对免疫功能低下的患者，包括老年人、新近移植的患者以及正在服用免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者。

　　“这些患者对季节性流感疫苗应答不佳，所以他们处于非常危险的境地。我们正在创造的是一种通用产品，可用作一种额外的预防或治疗……保护免疫受损的患者免受流感、非典、呼吸道合胞病毒和其他病毒感染。我们希望为这些毒株可能造成的未来疫情建立一个传染病防备平台。这是本项目的最终目标。”Lahr解释道。

　　就在最近，FDA批准了一项I/II期临床试验，来测试Kiadis的现货型NK细胞治疗平台对轻度至中度COVID-19患者的疗效。这项研究是与总部位于美国俄亥俄州的Abigail Wexner研究所合作进行的，获得了美国政府950万美元的资助。

　　Lahr表示，关键是在疾病进展的早期对患者进行治疗，因为NK细胞是免疫系统的第一道防线。他说：“这是一个非常小的治疗窗口，目的是减少最初的病毒载量。NK细胞的好处是，它们不仅可以减少最初的病毒载量，还可以帮助加速适应性免疫应答，最终将有望通过适应性免疫应答来对付病毒，因为这是自然杀伤细胞天然的功能。”

　　蓬勃发展的NK细胞领域

　　虽然NK细胞疗法是一种相对较新的方法，但它在癌症和传染病方面都显示出了很好的效果，其他公司也在这一领域开展工作。

　　例如，法国生物技术公司Innate Pharma正在研发一种NK细胞衔接器，这种衔接器可以与肿瘤细胞表面结合，招募和激活NK细胞，导致肿瘤细胞死亡。

　　最近，德国生物技术公司Affimed和加州生物技术公司NKMax America宣布合作研究Affimed的固有细胞衔接器联合NKMax America的NK细胞治疗实体瘤。

　　NK细胞的成功也体现在近期该领域的投融资交易上。例如，爱尔兰生物技术公司ONK Therapeutics，一家现货型NK细胞疗法公司，最近从美国投资者Acorn Bioventures及其现有股东那里筹集了800万美元。这使得该公司在过去6个月里筹集的资金总额达到1460万美元;6月26日，致力于开发抗癌NK细胞疗法的美国生物技术公司Artiva Biotherapeutics走出隐身模式，宣布完成7800万美元的A轮融资;7月10日，美国生物技术公司Nkarta Therapeutics登陆纳斯达克拟募集资金2.52亿美元;以及文首提及的，11月2日，赛诺菲斥资3.08亿欧元收购Kiadis，囊获NK细胞管线。

　　随着资金的涌入和利益的激发，NK细胞正在改变免疫治疗领域的面貌，毫无疑问，我们将在未来看到更多令人兴奋的进展。

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