获默沙东、基石药业青睐 ROR1为何成为抗癌新兴靶点?

　　11月5日，默沙东(MSD)公司和VelosBio公司联合宣布，双方已达成协议，默沙东将斥资27.5亿美元收购VelosBio公司。VelosBio公司是一家致力于开发靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的“first-in-class”抗癌疗法的生物医药公司。其主打在研产品VLS-101是一款靶向ROR1的抗体偶联药物(ADC)，目前正分别在一项1期临床试验和一项2期临床试验中用于治疗血液癌症和实体瘤。

　　而在1周前，基石药业刚刚宣布与LegoChem Biosciences公司达成授权协议，获得一款靶向ROR1的抗体偶联药物LCB71，总计合作金额可超过3.6亿美元。ROR1靶点为何受到默沙东和基石药业的青睐?研发管线中还有哪些创新疗法靶向这一新兴靶点?今天药明康德内容团队将结合公开资料探讨这些问题。

　　ROR1在胚胎发育和癌症中的作用

　　ROR1是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。在胚胎发育时，它通过介导Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移、和细胞趋化性(chemotaxis)。

　　ROR1虽然在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，但是它的表达水平在儿童和成人阶段显著下降。然而，ROR1的表达在多种血液癌症和实体瘤中显著提高。高度表达ROR1的血液癌症包括B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，和髓系血液癌症。在实体瘤中，表达ROR1的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。

　　ROR1在多种癌症中的高度表达吸引了科学家的注意。以往科学研究表明，ROR1在癌症干细胞的发育和上皮间充质转化(EMT)过程中起到重要作用。癌症干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而EMT过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。

　　靶向ROR1的多种手段

　　因为ROR1在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低，因此它成为药物开发人员关注的肿瘤特异性靶点。目前有多家公司在开发靶向ROR1的抗癌疗法，其中包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体、以及CAR-T疗法等多种治疗模式。

　　以被默沙东收购的VelosBio为例，该公司的VLS-101是一款靶向ROR1的抗体偶联药物。在与癌症细胞表明的ROR1抗原相结合后，VLS-101会被细胞吞噬，在细胞内部释放偶联的细胞毒素，达到杀伤癌细胞的作用。

　　在治疗血液癌症的1期临床试验中，VLS-101在治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者时达到47%(7/15)的客观缓解率，在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时达到80%(4/5)的缓解率。值得一提的是，这些患者都已经接受过多种其它抗癌疗法的治疗并且疾病复发，代表着非常难治的患者群体。

　　基石药业收购的LCB71也是一款抗体偶联药物，LCB71携带肿瘤激活的吡咯并苯二氮卓(PBD)前毒素，可解决与传统PBD载荷有关的毒性问题。LCB71利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率，有效地支持药物血清半衰期并改善其药代动力学特性。

　　另一类靶向ROR1的方式是开发靶向ROR1的免疫疗法。VelosBio公司正在开发一款双特异性抗体，它的一端可以与ROR1靶点结合，另一端与T细胞表面的CD3受体或自然杀伤细胞表面的CD16受体结合，吸引并激活这些免疫细胞消灭肿瘤。

　　构建靶向ROR1的CAR-T细胞疗法也可以起到针对性杀伤ROR1阳性癌细胞的作用。百时美施贵宝(BMS)公司旗下的Juno Therapeutics开发的JCAR024目前正在1期临床试验中接受检验，用于治疗ROR1阳性的血液癌症和实体瘤，包含非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL患者。

　　此外，特异性抑制ROR1激酶活性的小分子抑制剂和单克隆抗体疗法也在研发中。我们预祝这些在研疗法研发顺利，早日为多种癌症患者带来创新治疗选择。

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