Nat Genet深度剖析!为何特定的化疗手段会增加患者患继发性血液癌症的风险?

　　近年来，癌症疗法研究领域的进展已经能够显著改善癌症患者的存活率，有专家推测，到2022年美国将会有1800万癌症幸存者，但其中一部分幸存者却面临着需要解决的长期健康问题。癌症治疗所带来的一种罕见的并发症就是继发性血液癌症治疗相关的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的发生，这些血液癌症侵袭性很强且治疗效果往往不佳，从历史上来讲，临床医生认为，诸如化疗和放疗等癌症疗法往往会诱发血液中突变的积累，从而诱发疗法相关癌症的发生。

　　然而研究人员发现，随着年龄增长，机体血液中的突变也会自然发生，这种现象被称之为“克隆性造血作用”(CH，clonal hematopoiesis)，其在70岁以上的人群中的发生率大约为10%-20%，克隆性造血作用的存在会增加个体患血液癌症的风险，利用特殊的临床基因组测序检测手段，研究人员发现，克隆性造血作用在癌症患者中或许非常常见。近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上题为“Cancer therapy shapes the fitness landscape of clonal hematopoiesis”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究理解了癌症患者中克隆性造血作用与其后期患上疗法相关血液癌症风险之间的关联，文章中研究者对来自该中心的2.4万名患者的数据进行分析，结果发现，其中三分之一的患者机体中都存在克隆性造血作用。

　　研究者Kelly Bolton教授表示，因为许多接受治疗的患者都会进行基因检测，所以我们拥有非常惊人的资源，能够帮助我们在别人无法做到的范围内对癌症患者机体的克隆性造血作用进行研究。随后研究人员将注意力主要集中在拥有更详细数据的患者亚群中，他们观察发现在已经接受治疗的患者中克隆性造血作用的发生率会增加，同时还建立了诸如放疗和特殊化疗(比如特定顺铂药物或称之为拓扑异构酶II抑制剂的药物制剂等)等癌症疗法与克隆性造血作用存在之间的关联。与在普通人群中发现的克隆性造血作用变化不同的是，研究者发现，癌症治疗后患者机体的克隆性造血作用突变或许会频繁发生在特殊基因中，而这些基因所编码的蛋白产物会保护基因组免受损伤，其中一种基因就是TP53，其通常被称之为基因组的守护者。

　　研究人员进行了一项为期3年的研究来理解克隆性造血作用和癌症疗法之间的关联，在其中一部分研究中，研究人员对500多名参与者在刚进入研究中心以及治疗过程中进行了克隆性造血作用的筛查，研究者发现，与没有接受治疗的人群相比，血液中携带与DNA损伤修复(比如TP53)相关突变的克隆性造血患者在接受癌症治疗后，这些突变或许会有可能不断增长。研究者Elli Papaemmanuil说道，这一发现揭示了突变类型、特定疗法以及细胞如何进展为血液癌症之间的关联，我们希望本文研究或能帮助理解克隆性造血作用对机体健康的影响，并能开发新模型来预测哪些患者存在患血液癌症的风险。

　　对于携带克隆性造血作用患上疗法相关血液癌症的患者亚群而言，研究者发现，随着时间推移，患者机体的血细胞会进一步发生突变最终进展为白血病;目前他们正在对患者是否携带克隆性造血作用进行常规筛查;在患者中引入实时筛查手段或许就能帮助建立一种专门针对克隆性造血作用相关癌症患者的治疗性策略。本文研究或能帮助指导癌症疗法的进行，从而确定某些化疗药物是否更适合于患者的治疗，研究者表示，这种风险适应性的疗法决策或许能实现显著降低患者患上白血病的风险，同时还不会影响对原发性癌症的治疗结局。

　　研究者希望能利用本文研究数据开发出更好的方法，来在首次形成时对克隆性造血作用相关的癌症患者进行诊断，同时本文研究还有望帮助开发出新型干预措施来预防克隆性造血作用进展为癌症。除了能够继续追踪患继发性癌症高风险的人群外，后期研究人员还希望能利用诊所作为研究的载体，他们的长远目标是以一种前所未有的方式来向治疗干预和疾病预防方向努力。

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