他山之石 可以攻玉：中国肺癌生存飞跃的“三板斧”

　　2020年10月，国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授在国际著名肿瘤学期刊Cancer Cell(IF=26.6)发布了一篇题为“Driving the Improvement ofLung Cancer Prognosis”的特邀文章，针对美国肺癌生存预后的改善进行剖析和述评。

　　文中指出，EGFR靶向药获批后的死亡率下降加速的现象普遍存在，而且在EGFR突变率更高的亚裔国家(中国、日本、新加坡)更为显著，从全球的角度确认了EGFR靶向药物对肺癌预后的群体层面效应。另一方面，非转移性肺癌的预后亦出现明显改善，且死亡率加速下降的节点与LDCT筛查在美国获批的时间重合，提示LDCT筛查普及和早期干预带来的治愈率提高。

　　何教授团队进一步按照NSCLC分期对基于发生率的死亡率进行分层，显示自2013年靶向疗法获批后IV期患者死亡率迅速降低，2011年LDCT筛查获批后，I-III期患者死亡率加速下降。因此，提示靶向治疗有助于晚期NSCLC患者的死亡率降低，而肺癌筛查是降低早期肺癌患者死亡率的主要因素。何建行教授团队展望，早期筛查、新药应用以及多种手段的相互结合，将使肺癌人群的预后获得更大的提升。

　　他山之石，可以攻玉。上述结论放在我国肺癌诊疗现状之下，又有哪些启示?靶向治疗面临永恒的耐药问题，临床医生如何优化治疗流程?肺癌早筛在国内应用面临哪些现实困境?多种治疗方式的融合，又该如何推进?医药魔方特别邀请到广州医科大学附属第一医院(国家呼吸医学中心)何建行教授和梁文华教授点评如下，以飨读者。

　　医药魔方：您如何看待国内靶向药物上市对肺癌患者生存改善的作用?

　　观点：从个体层面，包括IPASS、OPTIMAL、LUX-LUNG、FLAURA在内的大量随机对照临床试验(RCT)，以及上市后的真实世界研究(RWS)，都证实了EGFR靶向药物对于突变人群的巨大作用：一、二代靶向药有效率65%，中位疾病控制时间10-12个月;三代药物有效率80%，中位控制时间18个月，使得该类患者的总生存期(OS)从原来不到1年，经过规范治疗后可以提高到3-4年。从政策层面，我国近年加快了靶向药物进入医保和降价，促使更广泛的患者能够切实获益。综合上述两方面因素，本次研究从群体层面同样看到了中国患者晚期患者死亡率在药物获批后的下降。

　　医药魔方：当前在靶向治疗领域，一代、二代、三代药物单药及相应的联合治疗策略均已经积累了相当丰富的循证医学证据，如何优化序贯顺序、最大程度改善预后是临床医生不可避免的难题。您团队此前在The BMJ发表网状荟萃分析，针对EGFR敏感突变晚期NSCLC最佳一线治疗方案进行了深入探讨，请您介绍一下该研究的主要结论和启示?

　　观点：尽管EGFR靶向药物疗效优越，但随着临床应用经验的积累，医学界也意识到有相当一部分患者表现为原发耐药，即用药后肿瘤不缩小，或者控制时间短于半年。我们对此进行了大量的研究，原因非常复杂，主要包括19del和L858R两种亚型差异、合并其他通路突变或原发T790M耐药突变等。除了一些针对性的措施，目前的主要解决办法还是联合治疗。此外，对于非原发耐药的肿瘤，联合治疗也存在加大对EGFR通路的抑制强度，进一步降低肿瘤负荷以减少肿瘤耐药动力等机制，从而提高疗效。

　　因此，我们在此前BMJ发表研究中，对目前所有主流方案进行了梳理，首要的发现是，联合方案对比单药方案展示出明显的优势，尤其联合化疗，可以大幅提高总体生存率。第二是EGFR Del19和L858R两种不同的突变亚型，具有不同的最优治疗方案。但是该研究也存在一定的局限，比如未能针对共突变进行分型，很多在研的具有潜力的联合方案，如三代靶向药联合化疗、靶向药同时联合化疗及抗血管、一代联合三代靶向药等方案，均暂未能纳入分析。基于目前的一些证据以及我们的研究，我们提出了一个治疗流程，总体原则是——合并共同突变情况下，需要联合针对性治疗或化疗;EGFR抑制力度不足的，需要增加剂量或提高渗透：

　　医药魔方：肺癌早筛在国内应用面临哪些现实困境?您团队在这方面开展了诸多探索，可否简单介绍一下?

　　观点：目前胸部CT仍是唯一被推荐的筛查手段，其他的检查方法都在探索之中，且从原理上讲目前敏感性都不满足筛查的要求。随着CT筛查逐步推广，很多医院接诊的早期肺癌越来越多，一方面确实提高了治愈率，我们中心从2015年开始在广州持续开展肺癌免费筛查“爱肺计划”，发现的肺癌当中，90%以上获得了治愈。但另一方面，由于CT的灵敏度很高，存在大量的假阳性结节，从而导致了过度治疗和焦虑的“副作用”。

　　为此，我们专业设计了一个肺结节云平台帮助患者进行咨询;也一直在探索通过人工智能阅片以及基于血浆DNA肺癌标志物分析等手段，提高肺部结节的鉴别诊断准确度，从而降低不必要的过度治疗。比如我们研发的ctDNA甲基化工具，可以使不必要手术的比例从30%下降到15%。相信在不远的将来，随着检测成本的逐步下降以及敏感度的进一步提升，ctDNA等血液检测工具有望取代CT成为更加准确和简便的筛查手段。

　　在中国，肺癌筛查面临的另一大问题，是高危人群的确定。一方面，无论从个人还是从社会的角度，筛查都是一个关于性价比的问题，因此并不推荐所有人、所有年龄都进行筛查;但另外一方面，目前的指南或者共识对高危人群的定义可能过于严格。我们在广州开展肺癌筛查过程中，有意开放一部分指南所定义的高危人群以外的名额，探索属于中国人的高危人群定义，结果发现最终探测到的肺癌患者当中，超过一半不属于指南里的“高危人群”。因此我们正在进行大量的研究，希望更加精准定位肺癌筛查的适用人群。

　　医药魔方：您团队在文章中展望，多种治疗方式的融合，将进一步大幅提高肺癌患者的生存率，具体的原因是什么?又是如何推进?

　　观点：我们团队一直非常重视肺癌的综合治疗策略，肿瘤分期是人为划分的，用分期来决定治疗的适用范围有一定的合理性，但远不完美。制定治疗策略应该结合治疗的基本原理和肿瘤的生物学行为综合考虑。这次的研究明确了靶向药物对于其适应症范围内晚期肺癌的巨大群体效应，但跳出晚期治疗的框架，关于靶向乃至免疫治疗的介入时机，仍有很多值得探讨的问题。

　　比如，今年ESMO重磅发布的ADAURA研究进一步奠定了早期肺癌术后辅助治疗的地位。很可能使靶向药成为术后长期控制复发的标准;我们中心牵头的EVIDENCE注册研究也刚刚完成分析，目前正在相关部门审批，或将促成国内第一个获批辅助治疗适应症的肺癌靶向药;NADIM研究提示术前免疫新辅助治疗可以达到70%的完全缓解(癌细胞完全消失)，实现单纯手术可能难以完全实现的彻底根治;更进一步，我们正在使用这些“晚期”的药物，挑战原位癌阶段的肺癌，这些都将深远地改变现有的治疗策略。

　　反过来讲，局部治疗尤其手术一直被认为是晚期转移性肺癌的“禁区”，这一观念已然陈旧。目前，手术已经极致微创化，甚至实现当日恢复，对免疫系统的影响已经远远小于以往的大切口开放手术;立体定向放疗也被认为可以巩固全身治疗的疗效，增加免疫治疗的疗效;更重要的是，以最小的代价，实现最大限度减瘤，可以降低癌症进化的动力，延缓耐药的产生，从而大幅提高晚期肺癌的生存率。因此，通过多种手段的融合和综合运用，相信我们将会见证整体肺癌生存的再一次飞跃。

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